Giriş ve Amaç: Alzheimer hastalığı (AD) patolojisinin bir özelliği olan amiloid beta (Aβ ) ile ilişkili global gen ekspresyonu değişiklikleri göz önüne alındığında, bu çalışma Aβ ’nın spesifik transkripsiyon faktörlerini (TF’ler) düzenlenmesi yoluyla gen ekspresyonunu modüle edebilmesindeki potansiyel rolünü araştırmayı amaçlamıştır.
Yöntemler: Protein-protein etkileşimi tahmin araçları ve transkripsiyonel düzenleyici etkileşimleri veritabanlarının bir kombinasyonunu kullanarak, JUN, FOS, ATF2, ATF4, RELA, NF-κ B, SMAD3, STAT1, STAT3 ve SP1’i Aβ 1-42 ile ilişkili yollarda yer alabilecek potansiyel aday TF’ler olarak belirledik. Daha sonra, Aβ’nin bu TF’ler üzerinde doğrudan bir etkisini göstermek için in vitro çalışmalar ve insan örneklerinde seçilmiş TF’lerde herhangi bir değişikliği araştırmak için bir vaka-kontrol çalışması yürüttük. İn vitro çalışmalara 0,09 µM ve 10 µM Aβ1-42 uygulanan HEK293 T hücreleri kullanıldı. Transkripsiyon faktörlerinin ekspresyon düzeyleri qRT-PCR ile değerlendirildi. En yüksek PPI puanlarına sahip olan seçilmiş hedef TF’lerin, yani JUN, FOS ve RELA’nın mRNA ekspresyon düzeyleri, çekirdek Alzheimer hastalığı (AD) beyin omurilik sıvısı (CSF) biyobelirteci ile doğrulanmış AD vakalarından ve plazma ALZpath pTau217 ile doğrulanmış sağlıklı kişilerden alınan kan örneklerinde de araştırıldı.
Bulgular: In vitro çalışmalar, çoğu TF’nin mRNA ekspresyonunun Aβ dozu veya uygulama süresi bağlı olarak değiştiğini gösterdi. JUN, FOS, NFKB ve SP1 mRNA ekspresyonu artarken, STAT1 ve ATF2 en az bir doz Aβ uygulamasından sonraki 24 saat içinde azaldı. Kırk sekiz saatlik uygulamada FOS, STAT1, STAT3, ATF2 ve SP1 daha yüksekti, buna karşılık RELA, SMAD3 ve NFKB Aβ uygulanan gruplarda daha düşüktü. Yetmiş iki saatte ATF4 ve NFKB ekspresyonları yüksekti, buna karşın JUN FOS, RELA, STAT1, STAT3, ATF2 ve SP1 Aβ uygulanmış gruplarda düşüktü. İnsan örnekleri, JUN ve RELA’nın mRNA düzeylerinin AD vakalarından alınan kan örneklerinde sağlıklı bireylere göre anlamlı derecede daha yüksek olduğunu gösterdi.
Sonuç: Aβ maruziyetine yanıt olarak TF’lerin ifade düzeylerindeki değişiklikler, bu TF’lerin düzenlediği genlerin ifade düzeylerindeki değişiklikleri açıklayabilir. Bu bağlamda, Aβ’nin transkripsiyonel etkilerinin ve TF’ler üzerindeki düzenleyici rolünün anlaşılması, Aβ’nin fizyolojik rolleri ve AD patogenezinin altında yatan moleküler yolaklar hakkında yeni bir bakış açısı sağlayabilir.
Anahtar Sözcükler: Aβ1-42, Alzheimer hastalığı, transkripsiyon faktörleri,