Amaç: Donepezil-yüklü poli (laktik-ko-glikolik asit)-blok-poli (etilen
glikol) nanopartikül formülasyonu hazırlanarak, donepezili direkt
amiloid beta (Aβ) fibrillerine hedefleyip, periferik yan etkileri azaltmak,
etkililiği artırmak ve Alzheimer hastalığı (AH) fibril modelinde davranışa
etkilerini değerlendirmektir.
Yöntem: Önceden inkübe edilmiş Aβ25–35 fibrilleri
intraserebroventriküler olarak beyine injekte edilerek AH modeli
oluşturuldu. Sıçanlara, naif kontroller hariç, intravenöz (iv) olarak çözücü,
donepezil yüklü nanopartikül (NP) (15 μg/kg) veya serbest donepezil
(1 mg/kg) bir hafta boyunca üç defa iv olarak enjekte edildi. Tedavinin
anksiyete, motor fonksiyon ve bilişsel fonksiyon üzerindeki etkileri
sırasıyla yükseltilmiş artı labirenti, lokomotor aktivite, yeni nesne tanıma
ve Morris su labirenti testleri ile değerlendirildi. Davranış deneyleri
sonrasında beyin homojenatında asetilkolinesteraz aktivitesi tayin edildi.
Bulgular: Beyin kesitlerinde Aβ25–35 fibril birikimi teyit edildi. Aβ
Alzheimer ve serbest donepezil tedavi gruplarında anksiyete benzeri
davranış gözlenirken, donepezil NP tedavi grubunda düşük anksiyete
benzeri davranış gözlendi. Kısa-dönem bellek bozukluğunda donepezil
NP tedavisi, serbest donepezil tedavisine göre daha çok başarı gösterdi.
Morris su labirentinde, gizli platformu hem donepezil NP hem de
serbest donepezil grupları, Aβ Alzheimer grubuna göre daha kısa sürede
buldular. Lokomotor aktivite testinde, hem donepezil NP hem de serbest
donepezil grupları, Aβ Alzheimer ve kontrollere göre daha az hareket
ettiler. Davranış deneylerinden sonra, asetilkolinesteraz aktivitesi beyin
homojenatında tayin edildiğinde Aβ Alzheimer grubunda kontrollere
göre artış tespit edildi. Donepezil yüklü NP tedavisinin, serbest donepezil
tedavisine göre asetilkolinesteraz aktivitesini daha güçlü inhibe ettiği
saptandı.
Sonuç: Donepezil yüklü NP ile beyine hedefleme etki süresini uzatarak
ve amiloid fibrilleri stabilize edici etkililiği arttırarak, asetilkolinesteraz
aktivitesini daha güçlü inhibe etmeye yardımcı olmakta, bilişsel
fonksiyonların düzelmesine daha fazla katkı sağlamaktadır.
Anahtar Sözcükler: Alzheimer hastalığı, beyin hedefleme, davranış
testleri, donepezil, hayvan modelleri, nanopartikül