Multipl skleroz (MS) ekonomik ve sosyal sonuçları olan bir hastalıktır. MS’li hastalar emosyonel, psikolojik ve fiziksel pek çok engellilik yaratan semptoma sahiptir. Bu nedenle MS semptomlarının uygun tedavisi önemlidir, ancak, yaşam kalitesini büyük oranda düzeltme potansiyeline karşın, immunomodulatör tedavilere göre daha az ilgi görmüştür. Farmakolojik yaklaşımlar en önemli komponenti olmasına karşın, semptomatik tedavide multidisipliner rehabilitasyon yaklaşımının gerekliliği anımsanmalıdır.  (Nö̈ropsikiyatri Arşivi 2011; 48 Ö̈zel Say› 2: 83-9)

Giriş

Multipl skleroz (MS) hasta için oluşturabileceği yoğun sıkıntıların yanı sıra, genç yaşta başlaması ve yaygın tutuluma neden olmasından dolayı, sosyal ve ekonomik boyutlarıyla toplum için de önemli sonuçları olan bir hastalıktır. Gerçekten de santral sinir sisteminin yaygın tutulumuna ilişkin semptomlar herhangi iki hastada birbirine benzerlik göstermez ve -kimi zaman- hasta ve yakınları için gelecek kaygısının önüne geçebilir. Tersine bir bakışla MS’te ciddi engellilikler oluşturan fiziksel ve ruhsal semptomların kontrol edilmesi, günlük yaşamında engelliliğin azaltılmasıyla, hastanın gündelik işlerinde daha az sıkıntı yaşaması, iş/eğitim yaşamına devam edebilmesini sağlayacaktır. Yaşam kalitesi ve sosyal ilişkileri kabul edilebilir düzeye ulaşabilecektir.  
Temel Yaklaşım
1.Semptomatik tedaviler, diğer tüm tedavilerde olduğu gibi hasta odaklı olmalı ve hastanın gereksinimlerini dikkate alarak seçilmelidir. Hastayla tedavi yönteminin seçimi, beklenen sonuçlar ve olası yan etkiler tartışılmalıdır. Bu konu ile ilgili sorularının yanıtlanması, hastanın -doğal olarak- hakkı olmaktan öte tedaviye uyumun mutlak gereklerinden biridir.
2.Semptomlar monitörize edilmelidir. MS’in aktif klinik özelliği semptomlarda dalgalanmalara neden olabilir. Bu durum, hem daha önce olmayan bir semptomun ortaya çıktığında gözden kaçmasına, hem de tedavi edilmekte olan bir semptomdaki değişiklikle kullanılan ilacın dozunun az ya da fazla olmasına neden olabilir.
3.Oral tedavilerde düşük dozlardan başlamak ve gerektiğinde düşük dozlarda kombinasyon yapmak yan etkilerin ortaya çıkmasını engelleyebilir. Böylece hasta uyumu artacaktır.
4.Parentaral/intratekal uygulamalar oral tedavilerin, cerrahi uygulamalar medikal tedavilerin gerisinde ve daha az invazif olanın başarısız olması halinde kullanılmalıdır.
Spastisite
Multipl sklerozda en sık görülen semptomlardan biridir. Bacaklarda güçsüzlükle birlikte yürüme güçlüğünün en önemli nedenlerindendir. %75’e varan sıklıkta görülür. Kortikospinal yolun hasarı ve lokal spinal nöronlarla duysal afferent yolların uygunsuz aktivitesinden kaynaklanır. Alt ekstremitelerde üst ekstremitelerden daha sık görülür. Alt ekstremitelerde adduktor kasların belirgin tutulumu dikkat çekici bir bulgudur. Tedavi edilmemesi ya da yetersiz tedavi durumunda yürümede zorlanma, klonus, spazmlar, ağrı, tremor ve dengesizliğe neden olabilir. İleri evrelerde; oturma sorunları, basınç yaraları, fibröz kontraktürler ve kötü perineal hijyene bağlı idrar yolları ve cilt enfeksiyonlarına neden olabilir.
Genel İlkeler
1. Spastisite genel mi lokal mi?  Lokal spastisitede fizyoterapi ve botulinum toksini ön plana çıkarken yaygın spastisitede, fizyoterapinin önemini yadsımaksızın, ilaç tedavisi birinci sırada yer almaktadır.
2. Hastanın işlevselliğini etkileyecek, ağrılı spazm, klonus, kasın kısalması, kontraktür gibi durumlar var mı? Bu durumların varlığı spastisitenin bir semptom olarak daha aktif ve hızlı sonuç verecek yöntemler kullanılarak tedavi edilmesi gerektiği uyarısında bulunur. Bu amaca ulaşmak için yan etkilerin bir bölümü göze alınabilir. Örneğin; antispastisiter ajanların sedasyon yapıcı yan etkileri göze alınarak yüksek dozlara hızla çıkılabilir.
3. Spastiste, altta yatan kas güçsüzlüğü ya da ataksiyi maskeliyor olabilir mi? Bu durumda spastisitenin kas güçsüzlüğünü ve/ya da ataksiyi kompanse edecek bir işleve sahip olduğu ve ortadan kaldırıldığı / belirgin biçimde azalttıldığında altta yatan sorunları belirginleştireceği unutulmamalıdır. Yani, hastalar, yürümek ya da ayakta durmak için spastiiteden yararlanıyor olabilir. Kas tonusunda azalma, spastisiteden tedavinin bir komplikasyonu olarak, kas güçsüzlüğünde artma tremor ve koordinasyonda kötüleşmeye neden olabilir.
4. Spastisiteyi kötüleştiren bir etmen var mı? Mesane/barsak işlev bozukluğu, postür ve pozisyonda bozukluk, bası yaraları spastisiteyi artırabilir. Çeşitli nedenle ortaya çıkan ağrılar da (santral ağrı, sırt ağrısı, farkedilmemiş kırıklara bağlı ağrılar) farmakolojik tedaviye başlamadan önce akla gelmelidir.
5. Hangi ilaç tedavisi uygundur? Herhangi bir tedavi başlandıysa dozaj ve verilme zamanı ayarlanmalıdır
6. Fizyoterapi olanağı var mı? Fizyoterapist, hastanın yaşam kalitesini artırmayı hedefleyen amaca yönelik bit program uygulamalıdır. Atak ya da hızlı progresyona bağlı olarak spastisitede artış olması durumunda, mobilizasyonu artırmak ve bağımlılığı azaltmak için fizyoterapi programı eklenmelidir. Bası yaraları ve tırnak sorunlarının tetikleyici ya da kötüleştirici etkisini gidermek için bakım olanakları kullanılmalıdır.
Klinik uygulamada birçok tedavi seçeneği etkili olsa spastisitenin tedavisinde kanıta dayalı veriler yetersizdir. Bu durumun en önemli nedeni kullanılan tedavilerin nesnel değerlendirilmesindeki güçlüklerdir. Spastisiteyi değerlendirmede sıklıkla kullanılan Ashworth ölçeği geçerliği, güvenirliği ve yilenebilirliği düşük bir değerlendirme aracıdır (1). Spastisitede kullanılan ilaçlar Tablo 1’de özetlenmiştir.  
Baklofen, GABA B reseptörlerine bağlanarak spinal reflekslerin eksitatör aktivitelerini inhibe ederek etki gösterir. Çok sık kullanılmasına karşın etkinliği çok net olarak kanıtlanamamıştır (2). Yüksek dozları bile tolere edilme eğiliminde olmasına karşın (3) düşük dozlarda tedaviye başlamak gereklidir. Klinik uygulamada özellikle spinal kord tutulumuna bağlı spastisite başta olmak üzere baklofen ilk seçenek olarak düşünülmelidir. 120 mg’a kadar kullanılabileceği belirtilse de 60 mg’dan sonra sedasyon etkisinin çok belirgin hale geldiği ve sıklıkla doz artırmaya olanak vermediği akılda tutulmalıdır.   
Baklofenle ilgili bir başka seçenek intratekal uygulamadır. Ağır spastisitesi olup oral tedavilerle kontrol edilemeyen spastisitede denenebilir. İntratekal bölgeye kateter aracılığıyla verilir. Programlanabilir pompa karın duvarına yerleştilerek düzenli aralıklarla doldurulur. Sistemik yan etki olmaksızın yüksek konsantrasyonda ilacın verilmesini sağlar. Kas spazmları, ağrı, uyku süresi ve periyodik bacak hareketlerinin azaltılmasında etkilidir (4-6). Doz belirlenirken ampirik kalibrasyon yapılır. Klinik stabilite sağlandıktan sonra doz yükseltilmesiyle paradoksal yanıtsızlığın ortaya çıkabileceği akılda tutulmalıdır (7). En sık karşılaşılan komplikasyonlar katetere ait teknik sorunların yol açtığı pompa bozukluğudur. Artmış epileptik nöbet ve non-konvulzif status epileptikus riski vardır (8). İntratekal baklofenin gebelikte kullanımı güvenlidir. Ağrı kontrol altına alınamazsa morfin eklenebilir.
Tizanidin: Temel etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamakla birlikte presinaptik düzeyde eksitatör aminoasitlerin salınımını bloke ederek antispastisiter etki gösteriyor gibi görünmektedir. Spastisitede ilk sıra ilaçlardandır. Etkinliğine ilişkin destekleyen (2,9) ve desteklemeyen (10) çalışmalar yapılmıştır. En kolay tolere edilen ilçlardan biri olup yan etkileri doz bağımlıdır (11). Klinik pratiğimizde baklofenle kombinasyona çok uygun bir ilaçtır. Her iki ilacın da düşük/orta dozu kullanılarak yan etkiler en alt düzeye indirilebilir.  
Benzodiyazepinlerden diyazepam ve klonazepam spazmları ve katılığı azaltmaya yardım edebilir. Sersemlik ve uyku hali yapabilmeleri nedeniyle gece kullanılması gereklidir. Tek başına kullanılabilir; ancak tek başına kullanıldığında yüksek doza çıkma gereksinimi doğurduğundan baklofen ve/ ya da tizanidinle kombine kombine edilmesi uygun olacaktır. Ayrıca benzodiyazepinlere karşı hızla tolerans geliştiği ve ilaç dozunun bu nedenle artırılması gerektiğinden yan etkilerin belirginleşeceği akılda tutulmalıdır.
Gabapentin, presinaptik terminallerden salınan glutamat konsantrasyonunu azaltarak etki eder. Son yıllarda MS’te spastisitede kullanımı artmıştır. İkinci sıra ilaç kategorisinde değerlendirilmelidir. Etkisine ilişkin zayıf kanıtlar vardır (12); ancak düşük yan etki profili kullanımını kolaylaştırır. Birinci sıra ilaçlarla kombinasyonu etkinliğinin belirginleşmesini sağlamaktadır. Paroksismal spazm gibi süreklilik göstermeyen durumlarda daha etkili olduğuna ilişkin klinik gözlemimiz vardır.  
Dantrolen, kaslarda sertlikten daha çok spazmlar ve klonusta etkilidir. Yan etkileri fazladır ve ikinci sıra ilaç olarak kullanılmadır.
Tolperizon, temelde inmeye bağlı spastisitede kullanılmış ve plaseboya üstünlüğü gösterilmiştir (13). MS’te kullanımına ilişkin veri olmamakla birlikte araştırmaya değer veriler vardır.
Kanabinoidler, hayvanlarda tremor ve spastisiteyi düzelttiği gösterildikten sonra (14) büyük ilgi görmeye başlamıştır (15-17). Olasılıkla, santral sinir sisteminde eksprese edilen tip 1 kanabinoid reseptörleriyle etkileşerek nörtransmitter salınımını engellemektedir. Etkinliğine ilişkin yapılan çalışmalarda kolayca fark edilen psikoaktif yan etkilere kör olunamaması ve güçlü plasebo etkisinin olması gibi handilkaplar vardır. Dronabinol (delta-9 tetrahidrokanabinol) ve kanabidiol içeren oromukozal spreyler kullanılabilmektedir. Dördüncü haftada yanıt yoksa kesilebilir (18), daha uzun süre denenmesi etkinliğe katkıda bulunmaz.
İntratekal fenol, intratekal baklofene seçenek olarak kullanılabilir. Spazm ve ağrılarda daha etkili olmakla birlikte ürüner ve fekal inkontinans yapabiliyor olması kullanımını sınırlandırır (19). Ağır engelliği olan, mesane/barsak işlevlerini yitirmiş, alt ekstremitelerde ağır duyu kusuru olan hastalarda bakımı kolaylaştıran, postürü düzelten bir tedavi seçeneği olarak düşünülebilir. Bu özelliklere sahip olmayanlarda yan etkiler etkinliğin önüne geçer.
Botulinum toksin A, kaslarda gevşemeyi sağlama ve kontaktürleri önleme amacıyla distal kaslara ve seçilmiş proksimal kaslara uygulanabilir (20). Kullanımını artıran en önemli özellikleri, sistemik yan etkilerinin olmaması ve kullanımının seyrek olmasıdır. Uygulama yapılan kasa ve kullanım dozuna bağlı olarak 3-6 ay süreyle etkilidir. Tedavi maliyeti yüksektir (21). Fizyoterapi, özellikle uzatma egzersizleriyle etkinliği artırılabilir (22). Doz artırıldıkça etkinliğin ve etki süresinin artması eğilimi vardır. Ne var ki; doz arttıkça sistemik botulinum toksisitesi riskinin arttığı unutulmamalıdır.  Botulinum toksini uygulamaları diğer tedavilerle kombine edilebilir.
Ağrı
Ağrı MS’te sıklıkla görülür. Hastalığın erken döneminde bile yakınma konusu olur ve genellikle ağırdır (23). %30 ile %90 arasında bildiren çalışmalar vardır (24,25). Nörojenik kaynaklı olabileceği gibi nörojenik olmayan ağrı da görülebilir. Kimi hastalarda her iki tipte ağrı kombine biçimde izlenebilir. Nörojenik ağrılar paroksismal (trigeminal nevralji, ağrılı tonik spazmlar, L’hermitte fenomeni gibi) ya da persistan (ekstremitelerle gövdenin yanıcı dizestezileri gibi) olabilir. MS’teki prevalansı genel popülasyondan daha yüksek olarak bulunan migren ve gerilim başağrıları da nörojenik ağrılardandır. Non-nörojenik ağrılar, genellikle, kas-iskelet sistemi ve yumuşak doku ile ilgili anomalilere bağlıdır. Güçsüzlük, hareketsizlik, ya da spastisite bu ağrıların ortaya çıkmasını tetikler. MS’e bağlı ağrıların tedavisi Tablo 2’de özetlenmiştir.  
Trigeminal nevralji, MS hastalarında genel popülasyona göre daha sık görülür (26). Tedavide karbamazepin ve okskarbazepin birinci sıra ilaçlardır (27). Ayrıca Gasser gangliyonunun mikrovasküler dekompresyonu ve radyofrekans tedavisi cerrahi seçeneklerdir. İlaç tedavisi seçenekleri arasında etkinliği gösterilmiş olan Lamotrijin (28), gabapentin (29), topiramat (30) ve mizoprostol (31) vardır. Farmakolojik tedavilere yanıt vermeyen hastalarda cerrahi yaklaşımlar denenebilir. Ne var ki; MS’e bağlı trigeminal nevralji, idiyopatik trigeminal nevraljiye göre cerrahi tedaviye daha az yanıt verir (32). Gama-bıçağı radyo-cerrahinin MS hastalarında %54 oranda trigeminal nevraljiyi 5 yıla kadar kontrol altına aldığı bildirilmiştir (33).
Ağrılı tonik spazmlar, karbamazepine iyi yanıt verir. Ayrıca; gabapentin (34), tiagabin (35), botulinum toksin A (36) tedavide kullanılabilir.
L’hermitte bulgusu, güçlü kanıtlar olmamasına karşın antiepileptik ilaçlarla tedavi edilebilir. Sodyum kanal blokerleri (lidokain, meksilitin) de ağrılı tonik spazm ve L’hermitte işaretinde kullanılabilir (37).
Kalıcı Ağrı
Nöropatik ağrının genel tedavi ilkeleri MS’te ortaya çıkan ağrı ile benzerdir. İngiliz Ulusal Sağlık Enstitüsü nöropatik ağrı tedavisine amitriptilin ya da pregabalin ile başlanmasını önermektedir (38). MS’te küçük ölçekli, açık çalışmalarda gabapentin (39) ve lamotrijinin (40) etkili olduğuna ilişkin kanıtlar elde edilmiştir.  Ne var ki; plasebo kontrollü, kesitsel bir pilot çalışmada lamotrijinin MS’te santral ağrıda etkili olmadığı sonucu çıkmıştır (41). Plasebo kontrollü tek kör bir başka çalışmada bir miktar yarar bildirilmiştir (42).
Kanabinoidler MS’te ağrı tedavisinde de önemli bir yere sahiptir. Bir meta-analizde, her ne kadar az sayıda hastada kullanılmışsa da, kanabinoidlerin (dronabinol ve canabidiol) MS’te ağrı tedavisinde etkili olduğu bildirilmiştir (43). Eşit miktarda dronabinol ve kanabidiol içeren Sativex adlı ilaç ile olumlu sonuçlar bildirilmiştir (44). Bir başka çalışmada, ilaç tedavisinin 2 yıl boynca tolerans ve ciddi yan etki gelişmeden devam ettiği bildirilmiştir (45). Bir başka sentetik kanabinoid olan nabilon, başka yöntemlarle kontrol edilemeyen ağrı üzerinde etki ederken spastisite üzerinde etkili bulunmuştur (46).
MS’te ağrı tedavisinde non-farmakolojik yaklaşıma ilişkin az sayıda değerlendirme vardır. Bu konuyla ilgili olarak EFNS (European Federation of Neurological Societies), nörostimülasyonu destekleyici tedavi olarak önermektedir (47).
MS’e özgü olarak, intratekal baklofen ve/ya da morfin kullanımı ağır olguların tedavisinde etkili olabilir (48).
Transkutanöz elektriksel sinir uyarımı (Transcutaneous electrical nerve stimulation-TENS) kronik sırt ağrısında kullanılabilir. Bel ve sırt ağrısında bir başka olası yaklaşım da spinal kord stimülasyonudur.
Ataksi ve Tremor
Hastalığın herhangi bir döneminde, herhangi bir düzeyde be semptomlarla karşılaşabilir (49). Ataksi, bir ya da daha fazla ekstremite ya da gövdede olabilir. Serebellum ya da duyu sistemi ile ilgili (derin duyunun bozulması) olabilir. Serebellar ataksi sıklıkla tremorla birliktedir ve genellikle istemli hareketler ve pozisyonun sürdürülmesi çabası sırasında ortaya çıkar. Tremor MS’te sıkça görülen bir semptomdur ve MS merkezlerinde hastaların yarısında görülür.
Farmakolojik tedaviye ilişkin çalışmalar genellikle negatif olarak sonuçlanmıştır. Ataksi ve tremor için kanıta dayalı öneride bulunmak çok güçtür. Buna karşın kimi tedavi planları uygulanabilir: Propranolol, klonazepam, levetirasetam, izoniyazid (yan etkiler nedeniyle kullanımı zordur) ve karbamazepindir. Ayrıca; ondansetron, dolasetron, kanabinoidler, glutetimid de kullanılabilir (50-52). Klinik deneyimimiz levetirasetamın özellikle serebellar tutuluma bağlı tremorda etkin bir biçimde kullanılabileceğini göstermektedir.
Cerrahi yaklaşım olarak stereotaktik talamotomi (nükleus ventralis lateralis ve nükleus ventralis intermedius hedef alınır) ya da derin beyin stimulasyonu (nükleus ventralis laterals, nükleus ventralis intermedius ve nükleus ventralis oralis posterior ve zona inserta hedef alınır) kullanılabilir (53-55). Stereotaktik talamotomi dirençli tremorda daha etkili gibi görünmektedir. Ancak nörolojik defisit kalma olasılığı yüksektir ve bu durum kullanımını sınırlar. Derin beyin stimülasyonu da tremorda etkili olabilir. Ancak zamanla etkisi azalabilmektedir. İşlevsel düzelme, derin beyin stimülasyonu stereotaktik talamotomiden daha fazla bildirilmektedir. Ayrıca derin beyin stimulasyonu daha iyi tolere edilmektedir (56-57). Yine de tedavi kararı bireysel olarak ve bir nöroşirurji ekibi ile birlikte verilmelidir.
Yürüme Bozukluğu
Aminopiridinler, uzun zamandır bu semptomla ilişkili olarak araştırılmıştır. Başlangıçta etkili bulunmamış olsa da daha sonra uzun etkili 4-aminopyridine (fampridine) yürüme becerisinde, yürüme bozukluğunun nedeninden bağımsız olarak, olumlu etki göstermiştir (58). Voltaj kapılı potasyum kanallarını bloke ederek etki eder. Myelin kılıfını yitirmiş aksonlardaki potasyum kanallarına yüksek afinite gösterir. Potasyum kanallarının bloke edilmesi aksiyon potansiyellerinin uzamasını ve myelini kaybetmiş nöronlarda iletimi sağlar. 20 mg/gün ile etkin bir biçimde kullanılabilir. Her ne kadar çalışmalarda belirgin bir kısıtlayıcı gibi görünmese de epileptik nöbetlerin artmasına neden olabileceğinden epilepsisi olanlarda kullanılması önerilmez. Ayrıca böbrek yetmezliği olanlarda da toksisteye neden olabilir. FDA ve EMA tarafından onaylanmış olan bu ilaç Ekim 2011 itibarı ile ülkemizde özel “endikasyon dışı başvuru” prosedürü ile temin edilebilmektedir. 1-2 aylık deneme süresi sonucunda herhangi bir yarar görülmezse kesilmesi önerilmektedir.
Mesane İşlev Bozuklukları
Santral sinir sisteminde idrar yapma ile ilgili merkezler; periakuaduktal gir madde, pontin idrar merkezi, medial frontal korteks, hipotalamus ve sakral idrar merkezidir. MS’te mesane işlev bozuklukları pontin ve sakral idrar merkezlerinin bağlantılarının, spinal kord patolojisine bağlı olarak bozulmasından kaynaklanır.
İlk değerlendirmede; ürner semptomların mesanenin yetmezliğine mi (yetersiz boşalma rezidüel idrar, sık idrar yapma), mesanenin aşırı aktivitesine mi (acil idrar hissi, acil idrar kaçırma, sık idrar yapma), detrüsör-sfinkter disinerjisine mi (sıkışma, kesik idrar yapma,  tam boşalamama) yoksa bunların kombinasyonlarına mı bağlı olduğunun saptanması gerekir. Tedaviye başlamadan önce rezidüel mesane hacminin ölçülmesi ve idrar yolu enfeksiyonunun dışlanması gerekir. Daha kompleks durumlarda ürodinamik inceleme yardımcı olabilir. Günlük 1-2 litre sıvı alımı önerilmelimedir. Sıvı alımında %25’lik kısıtlama, mesane aşırı aktivitesi olanlarda, acil idrar hissi, sık idrar yapma ve noktürinin azalmasına yol açabilir (59). Pelvik taban egzersizleri (kimi zaman nöromusküler uyarımla), barsakların düzenli boşaltılması önerilmelidir.
Farmakolojik tedavide; mesane yetmezliği için alfa blokerler kullanılabilir (60). Yine de idrar yapma sonrası rezidüel volüm 100 ml’nin üzerindeyse temiz aralıklı kateterizasyon tedaviye eklenmelidir. Mesane aşırı akitivitesinde oral antimuskarinik ilaçlar etkilidir (61). Oksibutinin ilk sıra tedavidir. Ancak mesanenin boşalmasını azaltırken rezidüel volümü artırabilir. Bu nedenle idrar yapma sonrası rezidüel volüm ölçülmeden tedaviye başlanmamalıdır. Bilişsel bozukluğu olan hastalarda, antikolinerjik etkileri nedeniyle konfüzyona neden olabilir. Bu nedenle yaşlı hastalarda kullanırken bu özelliği akılda bulundurulmalıdır. Tolterodin uzun etkili bir preparat olarak iyi bir seçenektir. Diğer ialçlar; trospium, propantelin, propiverin ve fesoterodindir. Oksibutinin ile tolterodin ya da trospiumun ikili kombinasyonları nörojenik detrusör disfonksiyonu olan hastalarda yan etkiler ortaya çıkmadan etkinlik sağlayabilir (62). Yararlı etkileri gösterilen yeni antimuskarinik ilaçlar solifenasin ve darifenasindir (63,64). Ne var ki; MS’te etkinliği henüz gösterilmemiştir. İntranazal desmopressin noktüride etkilidir ve iyi tolere edilir (65).  Kanabinoidlerin de etkili olabileceğine ilişkin kimi bildirimler de vardır (66). İntravezikal botulinum toksini mesane aşırı aktivitesinde 10 aya kadar süren etkinlik gösterebilir ki bu durumda yinelenebilir (67). Yine de etkinliğe ve güvenirliğe ilişkin verilerin yetersiz olduğu akılda tutulmalıdır. İnteravezikal olarak kullanılabilecek bir başka ilaç da vaniloid kapseisin ve analoğu resiniferatoksindir (68). Ancak pelvik ağrı gibi bir yan etkisi vardır.
Cerrahi olarak; botulinum toksinine yanıt vermeyen hastalarda uygulanabilecek olan S3 sinir köküne elektriksel uyarımla yapılan sakral nöromodulasyondur (69). Özellikle hafif olgularda düşünülebilir. İdrar yapma refleksini azaltarak etkili olur. Cerrahi olarak uygulanabilecek diğer yöntemler; dorsal penil, klitoral, posterior tibial sinirlerin periferik uyarımı MS’te detrüsör kasılmasının baskılanmasında etkili olabilir (70-71).
Barsak İşlev Bozuklukları
Konstipasyon ve fekal inkontinans şeklinde görülebilir. MS hastalarının %50 kadarında görülmesine karşın idrar sorunlarına göre daha az çalışılmıştır. Genel tedavi yaklaşımı olarak diyet ve hareketli yaşam önerilir; böylelikle kullanılacak ilaçların olası yan etkilerinden korunulmuş olur.
Konstipasyon; sıklıkla rastlanan bir semptom olmasına karşın, MS’te çok çalışılmamıştır. Su ve lif içeren besinlerin daha çok tüketilmesi önerilmelidir. Hacim geişletici ilaçlar, dışkı yumuşatıcılar, laksatifler (ozmotik ya da uyarıcı) önerilmelidir. Bu ilaçlar; inkontinansa neden olmadan intestinal motiliteyi artırdığından ilk sırada yer alır (72). Gliserol ve bisakodil gibi rektal uyarıcılar defekasyon zamanının ayarlanması açısından yardımcı olabilir (73). Özellike orta düzeyde etkilenmesi olan hastalarda davranışçı yaklaşımlar etkili olabilir (74). Bu tedavi barsakların spontan boşalma sıklığını artırarak karın ağrısını azaltır. Özellikle oral laksatiflerin tedaviye eklenmesi başarı olasılığını artırır. Bu tedavilerin başarısız olması durumunda kolostomi, ileostomi gibi ağır cerrahi girişimler gerekebilir. Fekal inkontinans, hastaları çok zorlayan bir semptomdur. Tedavisi de genellikle başarılı değildir. Motilite egelleyici ajanlar (kodein fosfat ve loperamid gibi) ve rektal uyarıcılar ana tedaviyi oluşturur. Dinamik grasiloplasti, yapay sfinkter, sfinkter onarımı gibi cerrahi yaklaşımlar gerekebilir (75).
Cinsel İşlev Bozuklukları
Erkek hastaların %84’ünde libidoda azalma, erektil disfonksiyon ya da prematür ejekülasyon yakınmalarından biri bulunur ve bu durum yaşam kalitesini belirgin bir biçimde bozar (76).  Kadınlarda cinsel sorunların araştırılması son yıllarda artış göstermiştir. En sık rastlanan cinsel sorunların başında libidoda azalma gelmektedir. Daha sonra sırasıyla; orgazma ulaşmada güçlük ve vajinal lubrikasyonda azalma gelir. Bu üç semptomdan en az birinin görülme sıklığı %85 olarak bildirilmiştir (76,77).  
Tedavide, erkekler için sildenafil etkili bir biçimde kullanılmıştır (78,79). Sildenafil MS’te kullanılan ilk fosfodiesteraz- 5 (PDE5) inhibitörüdür. Siklik guanozin monofosfatın yıkımını engelleyerek erektil disfonksiyonu azaltır. Fiziksel engelliği / spinal tutulumu daha az olan ve genç hastalarda daha etkilidir. Oldukça iyi tolere edilir. Son yıllarda diğer PDE5 inhibitörleri (tadalafil, vardenafil) MS dışı hastalıklarda kullanılmaya başlanmıştır. Tadalafilin MS’te kullanılmıyla ilgili bir açık çalışma vardır (80).  Ayrıca sublingual apomorfin (81) ve alprostadil (82) MS’te kullanımına ilişkin veri olmasa da erkeklerde denenebilecek tedaviler arasındadır.
Kadınlarda, sildenafilin etkili olduğuna ilişkin veri elde edilememiştir (77). Androjen hormon tedavisi (metiltestosteron) ile östrojen kombinasyonu kullanılabilir (81).
Yorgunluk
Belirli bir güç verimini devam ettirmede başarısızlık, istemli hareketi başlatma ya da sürdürmede zorluk, alışılmış ve yapılması istenen aktivitelere katılımda birey ve bireye bakım verenlerce hissedilen fiziksel ve / ya da mental enerjinin öznel azlığıdır. Kas güçsüzlüğü, depresyon, kas yorgunluğu ya da kronik hastalığın nonspesifik sonucu değildir. Kliniğimize kayıtlı hastaların dörtte üçünden fazlasında hastalığın herhangi bir zamanında ortaya çıkmaktadır. Yine hastaların %70’inde yorgunluk en önemli üç yakınmasından biridir.
Tedavide; amandatin sınırlı bir etkiye sahip olarak bulunmuştur (83,84). Modafinil de benzer bir biçimde sınırlı etkiye sahiptir (85). Günlük 100-400 mg kullanılabilir. İmmunomodülatör tedavilerden glatiramer asetat (86) ve natalizumabın (87) yorgulukta azalmaya neden olduğuna ilişkin çalışmalar vardır.
Bilişsel (kognitif) Bozukluk
Bilişsel bozulma MS’te %70’lere varan oranlarda bildirilmiştir (88). Her aşamasında, hatta klinik izole sendromda bile görülebilir (89). Kliniğimizdeki deneyimimizde literatürle uyumlu olarak en sık sekonder progresif MS’te (%58) görülmüştür. Primer progresif MS’te ise en seyrek (%22) ortaya çıkmaktadır. İnterferonların ve glatiramer asetatın bilişsel durumu düzeltici etkisi bildirilmiştir (90,91). Amantadin, gingko biloba, L-amfetamin, memantin, donepezil ile yapılan çalışmalar etkinlik göstermemiştir.
Depresyonla bilişsel bozukluk arasındaki yakın ilişki göz önünde bulundurulmalıdır. Depresyon, var olan bilişsel bozukluğun üzerini kapatabildiği gibi bu durumun tersi de söz konusu olabilir. Kimi zaman depresyonun bilişsel bozulmayı artırabildiği (92) unutulmamalıdır.

Sonuç

Multipl sklerozda tedavi temel olarak üç bölümde incelenebilir. Atak tedavisi, doğal olarak ataklarla sınırlı dönemlerde uygulanır. İmmunomodülatör tedaviler hastalığın doğal gidişini değiştirmeyi hedefler. Kısmen başarılıdırlar. Semptomlara yönelik tedaviler ise hastaların günlük yaşam ında kaliteyi artırmaya yöneliktir ve bu özelliğiyle semptomlara yönelik tedaviler kimi zaman immunomodülatör tedavinin önüne geçebilir. Bunun için hastaya özgü yaklaşımın gerekli olduğu, standart ve herkese uygulanabilir tek tip uygulamaların olamayacağı akılda tutulmalıdır.  Doğru tedavi yaklaşımı ancak multidisipliner bir anlayışla gerçekleşebilir. Bu yaklaşım, her bir semptom için ayrı bir ekibin çalışmasını gerektirebilir.  Ancak ekipte bir fizyoterapist, bir psikiyatrist ya da psikolog olmalıdır. Kimi zaman bir algoloji uzmanın ekipte yer alması yararlı olabilir. Ayrıca sıklıkla nöroşirurji desteği gerekebilir. Böylece hastaya özgü bir yaklaşım geliştirilebilir.

Ya­zışma Ad­re­si/Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce: Dr. Serkan Özakbaş, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İzmir, Türkiye
E-posta: serkan.ozakbas@gmail.com  
© Nöropsikiyatri Arşivi Der­gi­si, Ga­le­nos Yayınevi ta­ra­f›n­dan ba­sılmıştır. / © Arc­hi­ves of Neu­ropsy­chi­atry, pub­lis­hed by Ga­le­nos Pub­lis­hing.

Kaynaklar

1. Hobart JC, Cano SJ, Zajicek JP et al. Rating scales as outcome measures for clinical trials in neurology: problems, solutions, and recommendations. Lancet Neurol 2007; 6:1094-105.
2. Shakespeare DT, Boggild M, Young C. Anti-spasticity agents for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2003; 4:CD001332.
3. Smith CR, LaRocca NG, Giesser BS et al. High-dose oral baclofen: experience in patients with multiple sclerosis. Neurology 1991; 41:1829-31.
4. Zahavi A, Geertzen JH, Middel B et al. Long term effect (more than five years) of intrathecal baclofen on impairment, disability, and quality of life in patients with severe spasticity of spinal origin. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75:1553-7.
5. Boviatsis EJ, Kouyialis AT, Korfias S et al. Functional outcome of intrathecal baclofen administration for severe spasticity. Clin Neurol Neurosurg 2005; 107:289-95.
6. Bensmail D, Quera Salva MA, Roche N et al. Effect of intrathecal baclofen on sleep and respiratory function in patients with spasticity. Neurology 2006; 67:1432-6.
7. Cooper JA, Ridley B. Response of intrathecal baclofen resistance to dose reduction. Neurology 2006; 67:1495-6.
8. Schuele SU, Kellinghaus C, Shook SJ et al. Incidence of seizures in patients with multiple sclerosis treated with intrathecal baclofen. Neurology 2005; 64:1086-87.
9. United Kingdom Tizanidine Trial Group. A double-blind, placebo-controlled trial of tizanidine in the treatment of spasticity caused by multiple sclerosis. Neurology 1994; 44 (11 suppl 9):S70-8.
10. Nance PW, Sheremata WA, Lynch SG et al. Relationship of the antispasticity effect of tizanidine to plasma concentration in patients with multiple sclerosis. Arch Neurol 1997; 54:731-6.
11. Nance PW, Sheremata WA, Lynch SG et al. Relationship of the antispasticity eff ect of tizanidine to plasma concentration in patients with multiple sclerosis. Arch Neurol 1997; 54:731-6.
12. Cutter NC, Scott DD, Johnson JC et al. Gabapentin effect on spasticity in multiple sclerosis: a placebo-controlled, randomized trial. Arch Phys Med Rehabil 2000; 81:164-9.
13. Stamenova P, Koytchev R, Kuhn K et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the effi cacy and safety of tolperisone in spasticity following cerebral stroke. Eur J Neurol 2005; 12:453-61.
14. Baker D, Pryce G, Croxford JL et al. Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model. Nature 2000; 404:84-7.
15. Zajicek J, Fox P, Sanders H et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 362:1517-26.
16. Zajicek JP, Sanders HP, Wright DE et al. Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and effi cacy data for 12 months follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76:1664-9.
17. Wade DT, Makela P, Robson P et al. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specifi c eff ects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Mult Scler 2004; 10:434-41.
18. Wade DT, Collin C, Stott C, Duncombe P. Meta-analysis of the efficacy and safety of Sativex (nabiximols), on spasticity in people with multiple sclerosis. Mult Scler 2010; 16:707-14.
19. Jarrett L, Nandi P, Thompson AJ. Managing severe lower limb spasticity in multiple sclerosis: does intrathecal phenol have a role? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73:705-9.
20. Hyman N, Barnes M, Bhakta B et al. Botulinum toxin (Dysport) treatment of hip adductor spasticity in multiple sclerosis: a prospective, randomised, double blind, placebo controlled, döşe ranging study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 707-12.
21. Dolly JO, Aoki KR. The structure and mode of action of different botulinum
toxins. Eur J Neurol 2006; 13 (suppl 4):1-9.
22. Giovannelli M, Borriello G, Castri P et al. Early physiotherapy after injection of botulinum toxin increases the benefi cial eff ects on spasticity in patients with multiple sclerosis. Clin Rehabil 2007; 21:331-7.
23. Brochet B, Deloire MS, Ouallet JC et al. Pain and quality of life in the early stages after multiple sclerosis diagnosis: a 2-year longitudinal study. Clin J Pain 2009; 25:211-17.
24. Clifford DB, Trotter JL. Pain in multiple sclerosis. Arch Neurol 1984; 41:1270-2.
25. Hirsh AT, Turner AP, Ehde DM et al. Prevalence and impact of pain in multiple sclerosis: physical and psychologic contributors. Arch Phys Med Rehabil 2009; 90:646-51.
26. Solaro C, Brichetto G, Amato MP et al. The prevalence of pain in multiple sclerosis: a multicenter cross-sectional study. Neurology 2004; 63:919-21.
27. van Kleef M, van Genderen WE, Narouze S et al. 1. Trigeminal neuralgia. Pain Pract 2009; 9:252-9.
28. Lunardi G, Leandri M, Albano C et al. Clinical eff ectiveness of lamotrigine and plasma levels in essential and symptomatic trigeminal neuralgia. Neurology 1997; 48:1714-7.
29. Solaro C, Messmer Uccelli M, Uccelli A et al. Low-dose gabapentin combined with either lamotrigine or carbamazepine can be useful therapies for trigeminal neuralgia in multiple sclerosis. Eur Neurol 2000; 44:45-8.
30. Zvartau-Hind M, Din MU, Gilani A et al. Topiramate relieves refractory trigeminal neuralgia in MS patients. Neurology 2000; 55:1587-8.
31. DMKG Study Group. Misoprostol in the treatment of trigeminal neuralgia associated with multiple sclerosis. J Neurol 2003; 250:542-5.
32. Broggi G, Ferroli P, Franzini A et al. Operative fi ndings and outcomes of microvascular decompression for trigeminal neuralgia in 35 patients aff ected by multiple sclerosis. Neurosurgery 2004; 55:830-8.
33. Zorro O, Lobato-Polo J, Kano H et al. Gamma knife radiosurgery for multiple sclerosis-related trigeminal neuralgia. Neurology 2009; 73:1149-54.
34. Solaro C, Uccelli MM, Guglieri P et al. Gabapentin is eff ective in treating
nocturnal painful spasms in multiple sclerosis. Mult Scler 2000; 6:192-93.
35. Solaro C, Tanganelli P. Tiagabine for treating painful tonic spasms in multiple sclerosis: a pilot study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75:341.
36. Morgan JC, Hess DC, Sethi KD. Botulinum toxin treatment of painful tonic spasms in multiple sclerosis. Neurology 2004; 62:2143.
37. Sakurai M, Kanazawa I. Positive symptoms in multiple sclerosis: their treatment with sodium channel blockers, lidocaine and mexiletine. J Neurol Sci 1999; 162:162-8.
38. Tan T, Barry P, Reken S et al. Pharmacological management of neuropathic pain in non-specialist settings: summary of NICE guidance. BMJ 2010; 340:c1079.
39. Houtchens MK, Richert JR, Sami A et al. Open label gabapentin treatment for pain in multiple sclerosis. Mult Scler 1997; 3:250-3.
40. Cianchetti C, Zuddas A, Randazzo AP et al. Lamotrigine adjunctive therapy in painful phenomena in MS: preliminary observations. Neurology 1999; 53:433.
41. Breuer B, Pappagallo M, Knotkova H et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, two-period, crossover, pilot trial of lamotrigine in patients with central pain due to multiple sclerosis. Clin Ther 2007; 29:2022-30.
42. Rossi S, Mataluni G, Codeca C et al. Eff ects of levetiracetam on chronic pain in multiple sclerosis: results of a pilot, randomized, placebo-controlled study. Eur J Neurol 2009; 16:360-6.
43. Iskedjian M, Bereza B, Gordon A et al. Metaanalysis of cannabis based treatments for neuropathic and multiple sclerosis-related pain. Curr Med Res Opin 2007; 23:17-24.
44. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T et al. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 2005; 65:812-19.
45. Rog DJ, Nurmikko TJ, Young CA. Oromucosal delta9-tetrahydrocannabinol/cannabidiol for neuropathic pain associated with multiple sclerosis: an uncontrolled, open-label, 2-year extension trial. Clin Ther 2007; 29:2068-79.
46. Wissel J, Haydn T, Muller J et al. Low dose treatment with the synthetic cannabinoid Nabilone signifi cantly reduces spasticityrelated pain : a double-blind placebo-controlled cross-over trial. J Neurol 2006; 253:1337-41.
47.  Cruccu G, Aziz TZ, Garcia-Larrea L et al. EFNS guidelines on neurostimulation therapy for neuropathic pain. Eur J Neurol 2007; 14:952-70.
48. Sadiq SA, Poopatana CA. Intrathecal baclofen and morphine in multiple sclerosis patients with severe pain and spasticity. J Neurol 2007; 254:1464-5.
49. Mills RJ, Yap L, Young CA. Treatment for ataxia in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2007; 1:CD005029.
50. Gbadamosi J, Buhmann C, Moench A et al. Failure of ondansetron in treating cerebellar tremor in MS patients—an open-label pilot study. Acta Neurol Scand 2001; 104:308-11.
51. Monaca-Charley C, Stojkovic T, Duhamel A et al. Double-blind crossover study with dolasetron mesilate, a 5-HT3 receptor antagonist in cerebellar
syndrome secondary to multiple sclerosis. J Neurol 2003; 250:1190-4.
52. Fox P, Bain PG, Glickman S et al. The eff ect of cannabis on tremor in patients with multiple sclerosis. Neurology 2004; 62:1105-9.
53. Bittar RG, Hyam J, Nandi D et al. Thalamotomy versus thalamic stimulation for multiple sclerosis tremor. J Clin Neurosci 2005; 12:638-42.
54. Schuurman PR, Bosch DA, Bossuyt PM et al. A comparison of continuous thalamic stimulation and thalamotomy for suppression of severe tremor. N Engl J Med 2000; 342:461-8.
55. Schuurman PR, Bosch DA, Merkus MP et al. Long-term follow-up of thalamic stimulation versus thalamotomy for tremor suppression. Mov Disord 2008; 23:1146-53.
56. Niranjan A, Kondziolka D, Baser S et al. Functional outcomes after gamma knife thalamotomy for essential tremor and MS-related tremor. Neurology 2000; 55:443-6.
57.  Mathieu D, Kondziolka D, Niranjan A et al. Gamma knife thalamotomy for
multiple sclerosis tremor. Surg Neurol 2007; 68:394-9.
58. Goodman AD, Brown TR, Krupp LB et al. Sustained-release oral fampridine in multiple sclerosis: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2009; 373:732-8.
59. Hashim H, Abrams P. How should patients with an overactive bladder
manipulate their fl uid intake? BJU Int 2008; 102:62-6.
60. O’Riordan JI, Doherty C, Javed M et al. Do alpha-blockers have a role in lower urinary tract dysfunction in multiple sclerosis? J Urol 1995; 153:1114-6.
61. Nicholas RS, Friede T, Hollis S et al. Anticholinergics for urinary symptoms in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2009; 1:CD004193.
62. Amend B, Hennenlotter J, Schafer T et al. Eff ective treatment of neurogenic detrusor dysfunction by combined high-dosed antimuscarinics without increased side-eff ects. Eur Urol 2008; 53:1021-8.
63. Cardozo L, Hessdorfer E, Milani R et al. Solifenacin in the treatment of urgency and other symptoms of overactive bladder: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, rising-dose trial. BJU Int 2008; 102:1120-7.
64. Chapple C, Steers W, Norton P et al. A pooled analysis of three phase III studies to investigate the effi cacy, tolerability and safety of darifenacin, a muscarinic M3 selective receptor antagonist, in the treatment of overactive bladder. BJU Int 2005; 95:993-1001.
65. Cvetkovic RS, Plosker GL. Desmopressin: in adults with nocturia. Drugs 2005; 65:99-107.
66. Freeman RM, Adekanmi O, Waterfield MR et al. The eff ect of cannabis on urge incontinence in patients with multiple sclerosis: a multicentre, randomised placebo-controlled trial (CAMS-LUTS). Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2006; 17:636-41.
67.  Kalsi V, Gonzales G, Popat R et al. Botulinum injections for the treatment of bladder symptoms of multiple sclerosis. Ann Neurol 2007; 62:452-7.
68. MacDonald R, Monga M, Fink HA et al. Neurotoxin treatments for urinary incontinence in subjects with spinal cord injury or multiple sclerosis: a systematic review of eff ectiveness and adverse eff ects. J Spinal Cord Med 2008; 31:157-65.
69. Fowler CJ, Panicker JN, Drake M et al. A UK consensus on the management of the bladder in multiple sclerosis. Postgrad Med J 2009; 85:552-9.
70. Fjorback MV, Rijkhoff N, Petersen T et al. Event driven electrical stimulation of the dorsal penile/clitoral nerve for management of neurogenic detrusor overactivity in multiple sclerosis. Neurourol Urodyn 2006; 25:349-55.
71. Kabay S, Kabay SC, Yucel M et al. The clinical and urodynamic results of a 3-month percutaneous posterior tibial nerve stimulation treatment in patients with multiple sclerosis-related neurogenic bladder dysfunction. Neurourol Urodyn 2009; 28:964-8.
72. Wiesel PH, Norton C, Glickman S et al. Pathophysiology and management of bowel dysfunction in multiple sclerosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13:441-8.
73. House JG, Stiens SA. Pharmacologically initiated defecation for persons with spinal cord injury: eff ectiveness of three agents. Arch Phys Med Rehabil 1997; 78:1062-5.
74. Wiesel PH, Norton C, Roy AJ et al. Gut focused behavioural treatment (biofeedback) for constipation and faecal incontinence in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69:240-3.
75. Tan EK, Vaizey C, Cornish J et al. Surgical strategies for faecal incontinence—a decision analysis between dynamic graciloplasty, artifi cial bowel sphincter and end stoma. Colorectal Dis 2008; 10:577-86.
76. Tepavcevic DK, Kostic J, Basuroski ID et al. The impact of sexual dysfunction on the quality of life measured by MSQoL-54 in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14:1131-6.
77. DasGupta R, Wiseman OJ, Kanabar G et al. Effi cacy of sildenafi l in the treatment of female sexual dysfunction due to multiple sclerosis. J Urol 2004; 171:1189-93.
78. Fowler CJ, Miller JR, Sharief MK et al. A double blind, randomised study of sildenafi l citrate for erectile dysfunction in men with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76:700-5.
79. Safarinejad MR. Evaluation of the safety and effi cacy of sildenafil citrate for erectile dysfunction in men with multiple sclerosis: a double-blind, placebo controlled, randomized study. J Urol 2009; 181:252-8.
80. Lombardi G, Macchiarella A, Del Popolo G. Effi cacy and safety of tadalafi l for erectile dysfunction in patients with multiple sclerosis. J Sex Med 2010; 7:2192-200.
81.  DasGupta R, Fowler CJ. Bladder, bowel and sexual dysfunction in multiple sclerosis: management strategies. Drugs 2003; 63:153-66.
82. Padma-Nathan H, Hellstrom WJ, Kaiser FE et al. Treatment of men with erectile dysfunction with transurethral alprostadil. Medicated Urethral System for Erection (MUSE) Study Group. N Engl J Med 1997; 336:1-7.
83. A randomized controlled trial of amantadine in fatigue associated with multiple sclerosis. The Canadian MS Research Group. Can J Neurol Sci 1987; 14:273-8.
84. Cohen RA, Fisher M. Amantadine treatment of fatigue associated with multiple sclerosis. Arch Neurol 1989; 46:676-80.
85. Rammohan KW, Rosenberg JH, Lynn DJ et al. Effi cacy and safety of modafi nil (Provigil) for the treatment of fatigue in multiple sclerosis: a two centre phase 2 study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72:179-83.
86. Metz LM, Patten SB, Archibald CJ et al. The effect of immunomodulatory treatment on multiple sclerosis fatigue. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75:1045-7.
87. Putzki N, Yaldizli O, Tettenborn B et al. Multiple sclerosis associated fatigue during natalizumab treatment. J Neurol Sci 2009; 285:109-13.
88. Chiaravalloti ND, DeLuca J. Cognitive impairment in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2008; 7:1139-51.
89. Potagas C, Giogkaraki E, Koutsis G et al. Cognitive impairment in diff erent MS subtypes and clinically isolated syndromes. J Neurol Sci 2008; 267:100-6.
90. Fischer JS, Priore RL, Jacobs LD et al. Neuropsychological eff ects of interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. Ann Neurol 2000; 48:885-92.
91. Patti F, Amato MP, Bastianello S et al. Eff ects of immunomodulatory treatment with subcutaneous interferon beta-1a on cognitive decline in mildly disabled patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2010; 16:68-77.
92. Feinstein A. Mood disorders in multiple sclerosis and the effects on cognition. J Neurol Sci 2006; 245:63-6.