Multipl skleroz (MS) lezyonlarında ve beyin-omurilik sıvısı (BOS) örneklerinde saptanan B hücresi, plazma hücresi ve artmış immunglobulin (Ig) düzeyleri MS patogenezinde hümoral immünitenin önemli rol oynadığını düşündürmektedir. Ayrıca BOS B lenfosit ve Ig düzeyleri ile hastalığın klinik seyri ve prognozu arasında korelasyon olduğunun gösterilmesi bu görüşü desteklemiştir. Ancak B hücrelerini hedefleyen monoklonal antikorlarla yapılan klinik çalışmalara kadar B lenfositlerinin MS patogenezindeki rolüne şüpheyle yaklaşılmıştır. Başta kimerik anti-CD20 monoklonal antikoru rituksimab olmak üzere çeşitli monoklonal antikorlarla yapılan klinik çalışmalar, B hücre tüketiminin, MS olgularının atak sıklığını, özürlülük gelişimini ve kontrast tutan yeni MR lezyonu oluşumunu belirgin derece azalttığını göstermiştir. Geliştirilmekte ve denenmekte olan yeni antikor ve füzyon proteinleri ile önümüzdeki yıllarda daha etkin ve daha düşük yan etki profilli tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi beklenmektedir. (Nö̈ropsikiyatri Arşivi 2011; 48 Ö̈zel Say› 2: 73-8)

Giriş

Multipl skleroz (MS) olgularında intratekal immünglobülin (Ig) üretiminin ve B hücresi klonlarının bulunduğunu düşündüren ilk bulguların saptanması 1940’lı yıllara kadar dayanmaktadır (1). Bununla beraber, yakın geçmişe kadar MS patogenezi ile ilgili çalışmalarda ağırlık T lenfositlerinin patojenik özelliklerine verilmiştir. Bunun başlıca sebepleri MS olgularının merkezi sinir sistemi (MSS)’nde saptanan lezyonlarda etkinleşmiş T lenfositlerinin gösterilmesi, MS hastalığında bilinen en kuvvetli genetik risk faktörünün T hücrelerine antijen sunumunda önemli rol oynayan MHC genlerinin olması ve deney hayvanlarına sadece miyeline karşı reaktif T hücrelerinin transferi ile deneysel otoimmun ensefalomiyelit bulgularının geliştirilebilmesidir (2).
Bununla beraber, MS patogenezinde B lenfositlerinin, plazma hücrelerinin ve antikorların da önemli rol oynadığına ilişkin kanıtlar gün geçtikçe artmaktadır. Son yıllarda, MS hastalarının MSS’nde ektopik B hücreleri içeren lenfoid dokularının oluşumu ile ilgili çalışmalar özellikle ön plana çıkmıştır (3,4). Ayrıca, MS olgularının beyin-omurilik sıvı (BOS)’larında çeşitli antijenlere karşı gelişmiş antikorların yüksek düzeylerde bulunduğu ve bu antikorların agresif ve hızla kötüleşen MS tipleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. B hücrelerinin, antikorların üretimi dışında pek çok farklı mekanizma ile MS seyrine etki edebileceğini gösteren bulgular da giderek artmaktadır. Bu mekanizmalar arasında antijen alımı ve sunumu, T hücre uyarılması ve çeşitli sitokin, kemokin ve nörotropik faktörlerin üretimi sayılabilir (5). Bütün bu bulgular MS’un tedavisinde B hücrelerini hedef alan tedavi yöntemlerinin denenmesinin gündeme gelmesine sebep olmuştur.
Bu derlemenin ilk bölümünde, B hücrelerinin, plazma hücrelerinin ve antikorların MS hastalığının oluşumunda oynadıkları roller üzerinde durulacaktır. Rituksimab ve B hücrelerini hedefleyen diğer monoklonal antikorlarla yapılan klinik çalışmalar, B hücrelerinin MS patogenezindeki rollerinin belirginleşmesini sağlamış, bu hücrelerin sadece MS’da değil pek çok inflamatuar ve otoimmün hastalıkta anahtar görev üstlendiğini göstermiştir. Derlemenin ikinci bölümünde monoklonal antikorlarla ilişkili bu klinik çalışmaların sonuçlarına değinilecektir.

B Hücre Gelişimi ve Patojenik Antikor Üretimi

Erişkinlerde, normal B hücre gelişiminin ilk aşamasında, hematopoetik kök hücre öncülerinden pro- ve pre-B hücreleri ve onlardan IgM+IgD- immatür B hücreleri oluşur. İmmatür B hücreleri başlıca dalak olmak üzere çeşitli ikincil lenfoid dokulara göç ederek IgM+IgD+ matür B hücrelerine dönüşürler. Bu arada oto-reaktif B lenfositlerinin büyük çoğunluğu kemik iliğinde ve bazıları ise periferik lenfoid dokularda apoptozla ortadan kaldırılır. Matür B lenfositleri antijenleriyle karşılaştıklarında T hücrelerinin ve dendritik hücrelerin de yardımıyla etkinleşerek çoğalmaya başlarlar. Antijenle etkinleşen B hücrelerinin bir kısmı lenfoid dokuların dışında gelişerek kısa yaşam süreli plazmablastlara dönüşürler. Büyük bir bölümü ise dalak gibi lenfoid dokularda germinal merkezleri oluştururlar. Germinal merkezlerde B hücreleri somatik hipermutasyona giderek yüksek afiniteli IgG tipi antikor üretme yeteneği kazanırlar. Antijenle etkinleşen B hücreleri bellek B hücrelerine veya antikor üreten plazmablast ve plazma hücrelerine dönüşebilirler. Bellek B lenfositleri diğer B hücrelerinden daha düşük bir aktivasyon eşiğine sahip olduklarından, lenfoid dokuların dışında da (örneğin MSS’de), T hücreleri ve antijenlerin yardımıyla hatta bazen antijen uyaranı olmadan bile plazmablast ve plazma hücrelerine dönüşebilirler. Lenfoid dokularda olgunlaşmış plazmablastlar da dolaşıma karışarak inflamasyonun olduğu dokulara (örneğin
MS hastalarının beyin dokusu) veya kemik iliğine göç edebilirler (Şekil 1) (5-12).
Bu durumda, B hücreleri üç farklı mekanizma ile etkinleşip patojenik antikorlar üretebilirler. Birinci olarak, süregiden inflamasyon ve bunun sonucunda açığa çıkan antijenler kronik antijen aktivasyonu ile lenfoid dokularda antikor üreten plazmablast ve plazma hücresi üretimini tetikler. İkinci olarak, inflamasyonun sürdüğü dokuda yerleşmiş bellek B hücreleri antijenle karşılaştıkça plazma hücrelerine dönüşerek antikor üretmeye başlarlar. Üçüncü olarak, kemik iliğinde ve inflamasyonun sürdüğü dokularda yerleşmiş uzun yaşam süreli plazma hücreleri patojenik antikor üretimine katkıda bulunurlar (6,8,10,13,14).

Ms Patogenezinde B Hücrelerinin Önemini
Gösteren Bulgular
B hücrelerinin MS patogenezinde önemli bir rol oynadığını düşündüren en önemli bulgu, hem kronik MS plaklarında hem de akut MS lezyonlarında plazma hücrelerinin, miyeline spesifik antikorların ve muhtemelen bu antikorlar tarafından etkinleştirilmiş kompleman faktörlerinin yıkım ürünlerinin varlığıdır. Ayrıca, IgG ve kompleman birikimlerinin özellikle aktif miyelin yıkımının olduğu lezyon bölgelerinde saptanması antikorların lezyon oluşumunda etkin rol oynadığı yönündeki varsayımları desteklemektedir (15,16).
B hücrelerinin MS patogenezinde aktif rol oynadığını gösteren diğer bulgular (i) intratekal Ig üretimi ve sadece BOS’da bulunan oligoklonal bantların varlığı, (ii) MS lezyonlarında ve BOS örneklerinde saptanan B hücrelerinin somatik hipermutasyon göstermesi, (iii) antikorları temizleyen plazmaferez ve B lenfositlerini hedefleyen rituksimab gibi monoklonal antikor tedavilerinin MS bulgularını iyileştirmesi ve (iv) MS BOS’larının B hücre, plazmablast ve IgM düzeyleri ile klinik progresyon ve kontrast tutan lezyon sayısı arasında korelasyon olmasıdır (17).
MSS’de Ig Birikimleri
MS olgularının MSS lezyonlarında, normal görünümlü ak maddelerine kıyasla, çok daha fazla miktarda antikor birikimi bulunduğu ve plaklarda ön planda kappa tipi olmak üzere bol miktarda serbest hafif Ig zinciri olduğu uzun zamandan beri bilinmektedir. Lezyonlarda saptanan antikorlar başlıca IgG izotipinden olmakla beraber, IgM ve IgA izotipleri de saptanabilir (16). MS plaklarında bulunan B hücreleri ağırlıklı olarak plazma hücresi morfolojisi gösterir ve bu hücreler aktif veya kronik inaktif plaklarda, normal görünümlü ak maddede ve leptomeningeal bölgede gözlenir. MS lezyonlarında saptanan Ig birikimlerinin ve MS olgularının BOS örneklerinde saptanan oligoklonal bantların MSS’de bulunan bu plazma hücrelerinden kaynaklandığı düşünülmektedir (18). Ig birikimleri başlıca MS lezyonlarında bulunan miyelinde ve miyelin fagosite etmiş makrofajlarda saptanmakla beraber astrositlerde, aksonlarda ve nadir olarak nöron ve oligodendrositlerde de gözlenebilir (7).
BOS Örneklerinde Ig
MS olgularının BOS örneklerinde ağırlıklı olarak IgG düzeylerinin, daha geri planda IgM, IgD ve IgA düzeylerinin yükseldiği bilinmektedir. Serum ve BOS IgG konsantrasyonlarının, MSS’de üretilmeyen albümin proteininin serum ve BOS konsantrasyonlarına orantılanmasıyla hesaplanan IgG indeksinin MS olgularının büyük çoğunluğunda yüksek saptanması, kan-beyin bariyerinin bozulması ve intratekal IgG üretiminin artmasıyla ilişkilidir. Az sayıda otopsi çalışmasında, MS olgularının eş zamanlı beyin ve BOS IgG düzeyleri arasında korelasyon olduğu gösterilmiş ve bu sebeple BOS’da bulunan IgG moleküllerinin büyük oranda MSS’de yerleşmiş plazma hücrelerinden kaynaklandığı ileri sürülmüştür (19).
BOS Ig’lerinin moleküler ağırlık ve izoelektrik noktalarına göre elektroforezle ayrıştırılması sonucunda, MS olgularının BOS örneklerinde serum örneklerinde olmayan birden fazla Ig bandına (oligoklonal bant) sahip oldukları gösterilmiştir. Fazla miktarda oligoklonal bant ve yüksek konsantrasyonda BOS IgG, IgM ve kappa hafif zinciri düzeyi gösteren olguların prognozlarının daha kötü olduğunu gösteren pek çok çalışma bulunmaktadır (20-22). Gerek yüksek IgG indeksi, gerekse BOS oligoklonal bantları MS olgularına özgü bulgular değildir ve MSS’nin pek çok inflamatuar hastalığında saptanabilir (23).
Oligoklonal bantların MS olgularının BOS örneklerinde yıllarca varlıklarını sürdürebilmeleri bu bantları oluşturan Ig’lerin MSS’de bulunan uzun yaşam süreli plazma hücreleri tarafından üretildiğini ve MS MSS’de bu plazma hücrelerinin varlıklarını sürdürebilecekleri uygun ortamın bulunduğunu göstermektedir (24). Yıllarca yaşamlarını sürdürerek antikor üretebilen uzun yaşamlı plazma hücrelerinin gelişmesini sağlayan faktörlerden başlıcaları, her biri inflamasyonlu MSS dokusunda yüksek miktarda bulunan, CXCL12, IL-6, TNF-α, α4b1 integrin ve BAFF (“B-cell-activating factor of the TNF family”)’dır (13,14). Oligoklonal bantların plazma hücreleri tarafından üretilme varsayımını destekleyen diğer bir bulgu plazma hücrelerinin radyasyona dirençli olmaları sebebiyle OKB’ların radyasyon tedavisinden sonra kaybolmamalarıdır (25).
BOS ve MSS’de Anti-Miyelin Antikorlar
MS olgularının BOS örneklerinde miyelin bazik proteini (MBP), miyelin oligodendrosit glikoproteini (MOG) ve proteolipid protein (PLP) gibi çeşitli miyelin bileşenlerine karşı antikorlar gösterilmiştir. Bu antikorların MS’e özgüllüklerinin ve duyarlılıklarının düşük olması, antikorların saptandığı çalışma gruplarının küçük ve heterojen olması ve antikor tayininde kullanılan yöntemlerin değişken olması sebebiyle anti-miyelin antikorların patojenik ve tanısal değerlerini belirlemek zordur. Bununla beraber bu antikorların progresif olmayan olgularda daha çok rastlandığını ve hastaların atak sayısı, MS plağı sayısı ve özürlülük derecesiyle ılımlı korelasyon gösterdiğini ileri süren çalışmalar bulunmaktadır (26,27). Son yıllarda yapılan pek çok çalışmada spesifik anti-miyelin antikorların hastaların BOS örneklerinden çok MSS dokularında bulunduğu ve MS plaklarından elde edilen antikorların başlıca MBP ve MOG proteinlerine bağlandığı gösterilmiştir (27,28).
BOS ve SSS’de B ve Plazma Hücreleri
Normal beyin dokusunda ve BOS’da çok az sayıda B hücresine rastlamak mümkündür. Ancak MS olgularının MSS dokularında çok yüksek oranda B ve plazma hücresine rastlanmakta ve hastalık kronik faza doğru ilerledikçe B hücrelerinin sayısı giderek artarak T hücrelerininkine yaklaşmaktadır (geç MS lezyonlarında T/B hücre oranı 6/1) (29). MS olgularının BOS örneklerinde saptanan B hücrelerinin büyük kısmı olgunlaşma aşamasında olan (CD19+CD27+CD138-) plazmablastlardır. Bununla beraber olgun plazma hücreleri (CD19−CD38+CD138+) de gözlenebilir. MS BOS’larında saptanan B hücrelerinin membran protein ekspresyonu profillerinin periferik kanda saptanan B hücrelerininkinden çok lenfoid dokularda saptanan B hücrelerininkine benzediği gösterilmiştir (30). BOS B hücre sayıları yüksek olan olgularda daha hızlı klinik progresyon ve daha fazla sayıda kontrast tutan aktif lezyon sayısı bulunduğu bildirilmiştir (31).
MS olgularının BOS örneklerinde saptanan B hücrelerinin somatik hipermutasyon ve baskın klonotip göstermesi, bu hücrelerin dalak gibi ikincil lenfoid organların germinal merkezlerinde otoantijenlerle karşılaşıp çoğaldıklarını düşündürmektedir. Bu bulgulara klinik izole sendrom ve erken dönem MS olgularında da rastlanmaktadır (29,32). 
MSS’de Lenfoid-Benzeri Dokular
MS olgularının MSS’de, parenkimal ve perivasküler alanlarda, B hücresi içeren ektopik lenfoid-benzeri dokuların bulunduğu yaklaşık otuz yıldan beri bilinmektedir. Son yıllarda bu yapıların sekonder progresif MS (SPMS) olgularının %30-40 kadarının meninkslerinde de bulunduğu gösterilmiştir. “Relapsing-remitting” MS (RRMS) ve primer progresif MS (PPMS) olgularında ise lenfoid-benzeri dokular saptanmamıştır. Bu yapıların varlığı, MSS dokusunda otoantijenlerle karşılaşıp antikor üreten hücrelere dönüşebilecek B hücrelerinin yaşayabileceği ve sağ kalabileceği bir mikroortamın bulunduğunu göstermesi açısından önemlidir. Ektopik folikülleri olan olgularda daha hızlı seyirli ve agresif bir klinik progresyonun gözlendiği bildirilmiştir. Bununla beraber bu tip lenfoid-benzeri dokular MS’e özgü değildir ve miyastenia gravis ve romatoid artrit gibi başka otoimmün hastalıklarda da inflamasyonun hedef aldığı kas veya eklem dokusunda saptanabilirler (3,4,11,12). 
B Hücrelerinin Mss Üzerine Olan Etkileri
B hücrelerinin SSS üzerine olan başlıca zararlı etkileri antijen sunma işlevleridir. B hücreleri aralarında çeşitli miyelin proteinlerinin ve lipidlerinin de olduğu farklı MSS antijenlerini selektif bir şekilde internalize ettikten sonra T hücrelerine sunarak otoimmün yanıtı tetikleyebilirler. Ayrıca IL-6, IL-12, IFN-g ve TNF-α gibi proinflamatuar sitokinler salgılayarak hem diğer immün sistem hücrelerini aktive edebilir hem de doğrudan nöronal ve glial hücrelerde işlev kaybı ve ölüme sebep olabilirler (33,34). Gene B hücreleri tarafından üretilebilen TGF-b, kronik MSS otoimmünitesinin başlıca etkenlerinden olan IL-17 üreten T hücrelerinin oluşmasını destekler (35). Bunun yanında B hücreleri, IL-10 gibi anti-inflamatuar sitokinler ve sinir büyüme faktörü gibi nörotropik faktörler üreterek MSS üzerinde yararlı etkiler de gösterebilirler (36). B hücreleri tarafından üretilen anti-miyelin antikorları kompleman kaskadını aktive ederek, miyelini yıkarak, oligodendrosit işlevlerini bozarak ve Fc reseptörleri aracılığıyla makrofaj ve mikroglia hücrelerini aktive ederek zararlı etkiler gösterebilir (37). Bununla beraber miyelin yapımını ve akson iyileşmesini hızlandıran ve makrofaj ve mikroglia işlevlerini baskılayan antikorların bulunduğu da bilinmektedir (38).
B Hücre Karşıtı Monoklonal Antikor Tedavileri
İntravenöz immünglobulin (IVIg) ve plazmaferez gibi temel etki mekanizması antikorların dolaşımdan temizlenmesi olan tedavi yöntemlerinin sınırlı düzeyde de olsa MS bulgularında düzelmeye yol açması, hümoral immünitenin MS patogenezinde rol oynadığını gösteren önemli bulgulardandır (39). Son yıllarda B hücrelerini hedefleyen tedavi yöntemleri ile MS hastalarında başarılı sonuçlar elde edilmesi B lenfositlerinin MS gelişimindeki önemini daha net bir şekilde kanıtlamıştır.
Rituksimab
B hücrelerini hedefleyen ilk monoklonal antikorlardan Rituksimab IgG1 yapısında kimerik bir insan-fare antikorudur ve kan, BOS ve beyin dokusundaki B lenfositlerinin önemli bir kısmının yüzeyinde bulunan CD20 antijenini hedefler. B hücre gelişiminin ilk (pro B hücreleri) ve son (plazmablast, plazma hücresi) aşamalarındaki hücrelerin yüzeylerinde bulunmaz (Şekil 1) (40). Rituksimab Fab kısmıyla CD20 antijenine bağlanırken Fc kısmıyla çeşitli immünolojik mekanizmaları harekete geçirerek B hücre yıkımına sebep olur. Bu mekanizmaların başlıcaları kompleman aktivasyonu, antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisite ve apoptozdur (41).
Rituksimab tedavisini izleyen ilk 2 hafta içinde dolaşımdaki B hücrelerinin %95’den fazlasının ortadan kalktığı gösterilmiştir. Kemik iliğinde bulunan pro B hücrelerinden yeni B lenfositlerinin üretilmesi ile 4-12 ay arasında tekrar normal B lenfositi düzeylerine erişilmektedir (42). Rituksimabın dolaşımda bulunan B hücreleri dışında MSS’nin parenkimal, meningeal ve perivasküler alanlarındaki B hücrelerini de ortadan kaldırdığı gösterilmiştir. Bu etkinin MSS’de bulunan B hücrelerine doğrudan etkiyle mi yoksa kandan MSS’ne geçen B hücrelerinin azalmasıyla mı ortaya çıktığı henüz kesin olarak bilinmemektedir. Rituksimabın hastaların BOS örneklerinde saptanması MSS kompartmanında da etkili olduğu görüşünü desteklemektedir (41). Rituksimabın ayrıca T lenfosit ve anti-miyelin antikor düzeylerinde de ılımlı bir azalmaya yol açtığı (43) ve CD4+ ve CD8+ T hücrelerindeki proinflamatuar Th1 ve Th17 yanıtlarını azalttığı bilinmektedir (44).
Rituksimabın tedaviye dirençli, düşük evreli ve foliküler CD20+ B hücreli non-Hodgkin lenfoma olguları ile anti-TNF-α tedavisine dirençli romatoid artrit olgularında kullanılması FDA tarafından onaylanmıştır (45). İçinde MS’un da olduğu pek çok farklı hastalıkta kullanımının onaylanması için klinik araştırmalar devam etmektedir (Tablo 1).
Interferon beta veya glatiramer asetat tedavisine ek olarak 4 hafta boyunca, haftada 1 375 mg/m2 rituksimab tedavisi alan RRMS hastalarının kontrast tutan MR lezyon sayılarının %88 azaldığı gösterilmiştir (46). Bir Faz I çalışmada, 26 RRMS hastasına 0, 2, 24 ve 26. haftalarda 1000’er mg rituksimab infüzyonu uygulanmış ve yaklaşık 1 yıllık izlem süresi içinde hastaların atak ortalamalarında azalma olduğu ve kontrast tutan lezyon ve T2 ağırlıklı lezyon ortalamalarının düştüğü gözlenmiştir (42). Çok merkezli bir Faz II çalışmasında ise 24 haftalık izleme süresi içinde rituksimab ile tedavi edilen 69 RRMS olgusunun, plasebo ile tedavi edilenlere kıyasla belirgin derecede daha az sayıda kontrast tutan MS lezyonu gösterdiği bildirilmiştir. Rituksimab ile tedavi edilen grupta atak geçiren hasta oranının da plasebo ile tedavi edilenlere göre düşük olduğu gözlenmiştir (47). 
Rituksimabın primer ve sekonder progresif MS formları üzerine olan etkisi çok daha sınırlıdır. PPMS hastalarının 2 yıl boyunca 24 haftada 1 (2 hafta arayla 1000’er mg) rituksimab veya plasebo ile tedavi edildiği bir çalışmada, özürlülük düzeyinin artışında ve beyin hacminin azalmasında rituksimab ve plasebo grupları arasında fark bulunmamıştır. Bununla beraber yürüme mesafesindeki kötüleşmenin ve T2 lezyon hacmindeki artışın rituksimab grubunda daha az olduğu gözlenmiştir. Aynı çalışmada kontrast tutan lezyonu olan ve 51 yaşın altındaki PPMS olgularının rituksimab tedavisine daha iyi yanıt verdiği belirtilmiştir (48).
Rituksimabın en sık gözlenen yan etkileri ateş, üşüme ve hipotansiyon gibi infüzyon reaksiyonu bulguları ve grip benzeri bulgulardır. Bu bulguların şiddetli olduğu durumlar nadirdir ve genellikle ilk infüzyondan sonra ortaya çıkmazlar. Rituksimab tedavisi infeksiyon sıklığında artışa yol açmamakla beraber, bazı lenfoma, romatoid artrit ve sistemik lupus eritematozus olgularında progresif multifokal lökoensefalopati (PML) gelişebildiği bilinmektedir. Rituksimab kullanan MS olgularında günümüze kadar PML gelişen bir olgu bildirilmemiştir (49). Rituksimab tedavisi sonucunda bazı hastalarda rituksimaba bağlanan antikorlar gelişebilmektedir. Bu antikorların farklı çalışmalarda %7 ile %24 arasında değişen oranlarda saptandığı ve yan etki şiddeti veya tedavi etkinliği üzerine herhangi bir etkileri olmadığı bildirilmiştir (46,48).
Diğer Monoklonal Antikorlar ve Füzyon Proteinleri
CD20’yi hedef alan diğer monoklonal antikorların MS ve diğer hastalıkların tedavisindeki yararlılıklarını sınayan klinik çalışmalar devam etmektedir (Tablo 1). Humanize anti-CD20 monoklonal antikoru ocrelizumab ve insan anti-CD20 monoklonal antikoru ofatumumabın rituksimaba olan üstünlükleri antikor gelişimine ve infüzyon reaksiyonu yan etkilerine daha az sebep olmalarıdır. Ocrelizumabın Faz II çalışmasının 24 haftalık ara sonuçları, bu antikorun, RRMS olgularında atak sıklığını ve MR lezyon yükünü belirgin derecede azalttığını göstermektedir (50).
CD52 antijenini hedef alarak B hücreleri, T hücreleri ve monositlerde azalmaya yol açan humanize monoklonal antikor alemtuzumabın, MS olgularının atak sıklığı, özürlülük gelişimi, MR lezyon yükü ve beyin hacmi parametrelerine olumlu etkilerde bulunduğu gösterilmiştir (51). Interferon beta-1a ile alemtuzumab tedavilerinin karşılaştırıldığı başka bir çalışmada alemtuzumab uygulanan MS olgularının daha az atak ve özürlülük gelişimi gösterdikleri saptanmıştır (52). Atacicept ve abatacept gibi B hücre büyüme faktörü veya kostimulatör moleküllere bağlanarak B lenfositlerini dolaşımdan temizlemeyi hedef alan füzyon proteinlerinin kullanıldığı çalışmalar da sürmektedir. Bunlardan atacicept ile yapılan bir Faz II MS çalışmasında hastaların beklenmedik bir şekilde daha fazla atak ve yeni lezyon geliştirmeleri sebebiyle bu protein ile yapılan çalışmalar durdurulmuştur (53,54).

Sonuç

Geçtiğimiz yıllarda miyelin antikorlarının MS dışı nörolojik hastalıklarda da saptanması ve IVIg ve plazmaferez gibi antikorların temizlenmesini hedefleyen tedavi yöntemleri ile MS tedavisinde çok tutarlı sonuçların elde edilememesi, hümoral immünitenin MS patogenezindeki öneminin sorgulanmasına sebep olmuş ve MSS’de saptanan B hücrelerinin MS bulgularına sebep olmaktan çok hücresel immünite sonucunda gelişen hücre yıkımına ikincil olarak etkinleştiği düşünülmeye başlanmıştı. Ancak rituksimabın MS hastalarının klinik ve MR bulgularını etkin bir biçimde düzeltmesi B hücrelerinin inflamatuar MS lezyonlarının gelişiminde önemli bir rol oynadığını net bir şekilde göstermiştir. Ayrıca bu monoklonal antikorun MSS kompartmanındaki B hücreleri yanında T hücrelerini de belli ölçüde azaltması, B hücrelerinin MSS’e T hücre geçişini kontrol etme olasılıklarını gündeme getirmiştir. Rituksimabın yan etki ve immünojenite profillerinin düşük olması MS hastalarının rutin tedavisinde kullanılma olasılığını arttırmaktadır. Ancak rituksimabın MS olgularında ne süreyle kullanılması gerektiği ve uzun kullanımda infeksiyon sıklığının artıp artmayacağı gibi sorular yanıtlanmayı beklemektedir. Geliştirilmekte ve denenmekte olan yeni antikor ve füzyon proteinleri ile önümüzdeki yıllarda daha etkin ve daha düşük yan etki profilli tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi beklenmektedir.

Ya­zışma Ad­re­si/Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce: Dr. Erdem Tüzün, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
Tel.: +90 212 414 20 00/32580 E-posta: drerdem@yahoo.com   
© Nöropsikiyatri Arşivi Der­gi­si, Ga­le­nos Yayınevi ta­ra­f›n­dan ba­s›l­m›fl­t›r. / © Arc­hi­ves of Neu­ropsy­chi­atry, pub­lis­hed by Ga­le­nos Pub­lis­hing.

Kay­nak­lar

1. Kabat EA, Glusman M, Knaub V. Quantitative estimation of the albumin and gamma globulin in normal and pathologic cerebrospinal fluid by immunochemical methods. Am J Med 1948; 4:653-62.
2. Zamvil SS, Mitchell DJ, Moore AC et al. T-cell epitope of the autoantigen myelin basic protein that induces encephalomyelitis. Nature 1986; 324:258-60.
3. Prineas JW. Multiple sclerosis: presence of lymphatic capillaries and lymphoid tissue in the brain and spinal cord. Science 1979; 203:1123-5.
4. Magliozzi R, Howell O, Vora A et al. Meningeal B-cell follicles in secondary progressive multiple sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical pathology. Brain 2007; 130:1089-104.
5. Mizoguchi A, Bhan AK. A case for regulatory B cells. J Immunol 2006; 176:705-10.
6. Lucchinetti C, Brück W, Parisi J et al. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol 2000; 47:707-17.
7. Barnett MH, Parratt JD, Cho ES et al. Immunoglobulins and complement in postmortem multiple sclerosis tissue. Ann Neurol 2009; 65:32-46.
8. Barnett MH, Prineas JW. Relapsing and remitting multiple sclerosis: pathology of the newly forming lesion. Ann Neurol 2004; 55:458-68.
9. Breij EC, Brink BP, Veerhuis R et al. Homogeneity of active demyelinating lesions in established multiple sclerosis. Ann Neurol 2008; 63:16-25.
10. Serafini B, Rosicarelli B, Magliozzi R et al. Detection of ectopic B-cell follicles with germinal centers in the meninges of patients with secondary progressive multiple sclerosis. Brain Pathol 2004; 14:164-74.
11. Aloisi F, Pujol-Borrell R. Lymphoid neogenesis in chronic inflammatory diseases. Nat Rev Immunol 2006; 6:205-17.
12. Magalhães R, Stiehl P, Morawietz L et al. Morphological and molecular pathology of the B cell response in synovitis of rheumatoid arthritis. Virchows Arch 2002; 441:415-27.
13. Cassese G, Arce S, Hauser AE et al. Plasma cell survival is mediated by synergistic effects of cytokines and adhesion-dependent signals. J Immunol 2003; 171:1684-90.
14. O'Connor BP, Raman VS, Erickson LD et al. BCMA is essential for the survival of long-lived bone marrow plasma cells. J Exp Med 2004; 199:91-8.
15. Prineas JW, Raine CS. Electron microscopy and immunoperoxidase studies of early multiple sclerosis lesions. Neurology 1976; 26:29-32.
16. Esiri MM. Immunoglobulin-containing cells in multiple-sclerosis plaques. Lancet 1977; 2:478.
17. Meinl E, Krumbholz M, Hohlfeld R. B lineage cells in the inflammatory central nervous system environment: migration, maintenance, local antibody production, and therapeutic modulation. Ann Neurol 2006; 59:880-92.
18. Prineas JW, Wright RG. Macrophages, lymphocytes, and plasma cells in the perivascular compartment in chronic multiple sclerosis. Lab Invest 1978; 38:409-21.
19. Tourtellotte WW, Parker JA. Multiple sclerosis: correlation between immunoglobulin-G in cerebrospinal fluid and brain. Science 1966; 154:1044-5.
20. Avasarala JR, Cross AH, Trotter JL. Oligoclonal band number as a marker for prognosis in multiple sclerosis. Arch Neurol 2001; 58:2044-5.
21. Rinker JR 2nd, Trinkaus K, Cross AH. Elevated CSF free kappa light chains correlate with disability prognosis in multiple sclerosis. Neurology 2006; 67:1288-90.
22. Villar LM, Sádaba MC, Roldán E et al. Intrathecal synthesis of oligoclonal IgM against myelin lipids predicts an aggressive disease course in MS. J Clin Invest 2005; 115:187-94.
23. Awad A, Hemmer B, Hartung HP et al. Analyses of cerebrospinal fluid in the diagnosis and monitoring of multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2010; 219:1-7.
24. Thompson EJ, Kaufmann P, Rudge P. Sequential changes in oligoclonal patterns during the course of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1983; 46:547-50.
25. Tourtellotte WW, Murthy K, Brandes D et al. Schemes to eradicate the multiple sclerosis central nervous system immune reaction. Neurology 1976; 26:59-61.
26. Xiao BG, Linington C, Link H. Antibodies to myelin-oligodendrocyte glycoprotein in cerebrospinal fluid from patients with multiple sclerosis and controls. J Neuroimmunol 1991; 31:91-6.
27. Wucherpfennig KW, Catz I, Hausmann S et al. Recognition of the immunodominant myelin basic protein peptide by autoantibodies and HLA-DR2-restricted T cell clones from multiple sclerosis patients. Identity of key contact residues in the B-cell and T-cell epitopes. J Clin Invest 1997; 100:1114-22.
28. O'Connor KC, Appel H, Bregoli L et al. Antibodies from inflamed central nervous system tissue recognize myelin oligodendrocyte glycoprotein. J Immunol 2005; 175:1974-82.
29. Ozawa K, Suchanek G, Breitschopf H et al. Patterns of oligodendroglia pathology in multiple sclerosis. Brain 1994; 117:1311-22.
30. Corcione A, Casazza S, Ferretti E et al. Recapitulation of B cell differentiation in the central nervous system of patients with multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:11064-9.
31. Cepok S, Rosche B, Grummel V et al. Short-lived plasma blasts are the main B cell effector subset during the course of multiple sclerosis. Brain 2005; 128:1667-76.
32. Monson NL, Brezinschek HP, Brezinschek RI et al. Receptor revision and atypical mutational characteristics in clonally expanded B cells from the cerebrospinal fluid of recently diagnosed multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol 2005; 158:170-81.
33. Lanzavecchia A. Antigen-specific interaction between T and B cells. Nature 1985; 314:537-9.
34. Lund FE, Garvy BA, Randall TD et al. Regulatory roles for cytokine-producing B cells in infection and autoimmune disease. Curr Dir Autoimmun 2005; 8:25-54.
35. Veldhoen M, Hocking RJ, Atkins CJ et al. TGFbeta in the context of an inflammatory cytokine milieu supports de novo differentiation of IL-17-producing T cells. Immunity 2006; 24:179-89.
36. Fillatreau S, Sweenie CH, McGeachy MJ et al. B cells regulate autoimmunity by provision of IL-10. Nat Immunol 2002; 3:944-50.
37. Ponomarenko NA, Durova OM, Vorobiev II et al. Autoantibodies to myelin basic protein catalyze site-specific degradation of their antigen. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:281-6.
38. Warrington AE, Asakura K, Bieber AJ et al. Human monoclonal antibodies reactive to oligodendrocytes promote remyelination in a model of multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97:6820-5.
39. Elovaara I, Kuusisto H, Wu X et al. Intravenous immunoglobulins are a therapeutic option in the treatment of multiple sclerosis relapse. Clin Neuropharmacol 2011; 34:84-9.
40. Stashenko P, Nadler LM, Hardy R et al. Characterization of a human B lymphocyte-specific antigen. J Immunol 1980; 125:1678-85.
41. Martin Mdel P, Cravens PD, Winger R et al. Depletion of B lymphocytes from cerebral perivascular spaces by rituximab. Arch Neurol 2009; 66:1016-20.
42. Bar-Or A, Calabresi PA, Arnold D et al. Rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a 72-week, open-label, phase I trial. Ann Neurol 2008; 63:395-400.
43. Cross AH, Stark JL, Lauber J et al. Rituximab reduces B cells and T cells in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol 2006; 180:63-70.
44. Bar-Or A, Fawaz L, Fan B et al. Abnormal B-cell cytokine responses a trigger of T-cell-mediated disease in MS? Ann Neurol 2010; 67:452-61.
45. Hainsworth JD, Litchy S, Barton JH et al. Single-agent rituximab as first-line and maintenance treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol 2003; 21:1746-51.
46. Naismith RT, Piccio L, Lyons JA et al. Rituximab add-on therapy for breakthrough relapsing multiple sclerosis: a 52-week phase II trial. Neurology 2010; 74:1860-7.
47. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL et al. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med 2008; 358:676-88.
48. Hawker K, O'Connor P, Freedman MS et al. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Ann Neurol 2009; 66:460-71.
49. Ruhstaller TW, Amsler U, Cerny T. Rituximab: active treatment of central nervous system involvement by non-Hodgkin's lymphoma? Ann Oncol 2000; 11:374-5.
50. Marriott JJ, O'Connor PW. Emerging therapies in relapsing-remitting multiple sclerosis. Rev Recent Clin Trials 2010; 5:179-88.
51. Coles AJ, Cox A, Le Page E et al. The window of therapeutic opportunity in multiple sclerosis: evidence from monoclonal antibody therapy. J Neurol 2006; 253:98-108.
52. Coles AJ, Fox E, Vladic A et al. Alemtuzumab versus interferon beta-1a in early relapsing-remitting multiple sclerosis: post-hoc and subset analyses of clinical efficacy outcomes. Lancet Neurol 2011; 10:338-48.
53. Hawker K. B-cell-targeted treatment for multiple sclerosis: mechanism of action and clinical data. Curr Opin Neurol 2008; 21:S19-25.
54. Hartung HP, Kieseier BC. Atacicept: targeting B cells in multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disord 2010; 3:205-16.