Haşmet A. HANAĞASI
 

Salgı bezleri ile ilgili bozuklukların tedavisinde botulinum toksini kullanımının sıklığı son yıllarda giderek artmaktadır. Hiperhidrozis vücut ısısının normale dönmesinin ötesinde aşırı terleme olarak tanımlanır. Siyalore pek çok nörodejeneratif hastalıkta sık görülen bir semptomdur. Hiperhidrozis ve siyalore fiziksel ve psikososyal malüliyet yaratabilirler.  Pek çok bildiri hipersekretuvar bozukluklarda botulinum toksini kullanımının az yan etki ile olumlu sonuçlar alındığını göstermiştir. (Nöropsikiyatri Arşivi 2010; 47 Özel Sayı: 48-51)

Haşmet A. HANAĞASI

hasmet@yahoo.com
 

Salgı bezleri ile ilgili bozuklukların tedavisinde botulinum toksini kullanımının sıklığı son yıllarda giderek artmaktadır. Hiperhidrozis vücut ısısının normale dönmesinin ötesinde aşırı terleme olarak tanımlanır. Siyalore pek çok nörodejeneratif hastalıkta sık görülen bir semptomdur. Hiperhidrozis ve siyalore fiziksel ve psikososyal malüliyet yaratabilirler.  Pek çok bildiri hipersekretuvar bozukluklarda botulinum toksini kullanımının az yan etki ile olumlu sonuçlar alındığını göstermiştir. (Nöropsikiyatri Arşivi 2010; 47 Özel Sayı: 48-51)

 

Son yıllarda hipersekresyonun eşlik ettiği bozuklukların tedavisinde Botulinum Toksini (BT) kullanımı ile yeni ufuklar açılmıştır. Şimdiye kadar çeşitli tedavilerin çaresiz kaldığı veya yan etkileri nedeniyle kullanılamadığı hipeksekretuvar durumlarda BT ilk seçenek haline gelmiştir. Botulinum toksini nöromüsküler kavşaktaki kolinerjik sinir terminallerinden başka postganglionik sempatik ve özellikle de parasempatik kolinerjik sinir terminallerine etki ederek asetilkolin salınışını engeller (1). Böylelikle hipersekretuvar bozuklukla giden çeşitli durumların tedavisinde Botulinum toksini-A (BT-A) ve Botulinum toksini-B (BT-B) preparatları kullanılabilir. Aşağıda çeşitli hipersekretuvar bozukluklardaki BT kullanımı hakkında ayrıntılı bilgi verilecektir.

Hiperhidrozis  

Terleme vücut ısısının ayarlanması için gerekli olan normal bir fizyolojik olaydır. İnsan vücudunda 2 ila 5 milyon arasında ter bezi bulunur ve günde duruma göre 10 litreye kadar ter salgılanabilir (1,2). Fokal veya jeneralize olabilen hiperhidrozis “aşırı terleme” olarak tarif edilebilir. Hiperhidrozisi olan kişiler termal, emosyonel veya nedensiz olarak aşırı terlerler. Eğer altta yatan bir neden olmadan 5 dakika içinde 50 ml’den fazla terleme varsa o kişide hiperhidrozis düşünülür. Fokal hiperhidrozis koltuk altında (aksiler), el ayasında (palmar), ayak tabanında (plantar) veya yüzde olabilir (faysal). Bazen bu bölgelerden birkaçı birlikte etkilenilir. Fokal hiperhidroziste yakınmalar genellikle hayatın ikinci veya üçüncü dekatında başlar. Aile hikayesi fokal hiperhidrozisli kişilerde %30-50 oranında bulunur (3,4). Şimdiye kadar yapılan araştırmalar toplumun %0.6-2.8’nin fokal hiperhidrozisten etkilendiğini göstermiştir (5). Jeneralize hiperhidrozis metabolik (diabet, hipertiroidi), enfeksiyöz (tüberküloz), alkolizm, malignite ve hipotalamik lezyonlar gibi çeşitli durumlardan kaynaklanabilir. Dolayısıyla hiperhidrozis varlığında bunun altta yatan bir nedene bağlı olup olmadığının araştırılması önem taşır. Hiperhidrozis iş ve sosyal yaşamda ciddi sıkıntılara yol açarak yaşam kalitesini bozabilir. Ayrıca hiperhidrozis dehidratasyona, deride maserayona ve deri enfeksiyonlarına yol açabilir.

Fokal hiperhidrozisi bulunan kişilerde herhangi bir strüktürel anormallik gösterilmemiştir (2). Ter bezlerindeki nörojenik hiperaktivitenin hiperhidrozisin patofizyolojisinde rol oynadığı düşünülmektedir. Nörojenik hiperaktivite hipotalamik ve prefrontal bağlantıların disfonksiyonundan kaynaklanabilir (2,6). Nadiren spinal kord yaralanmaları ve polinöropatilerden sonra da fokal hiperhidrozis ortaya çıkabilir.

Fokal hiperhidrozisin tedavisinde oral (örn. antikolinerjikler, beta blokerler) ve topikal (örn. alimünyumlu preperatlar) ilaçlar ile genellikle yüz güldürücü sonuçlar alınmaz (7). Ayrıca oral olarak kullanılan ilaçların sistemik yan etkileri de hastalarda sıkıntı yaratabilir. Fokal hiperhidroziste kullanılan diğer tedavi yöntemleri arasında iontoferez, subkütan ter bezlerinin küretajı ve sempatektomi vardır (7). Ancak bu yöntemler gerek uygulama zorluğu gerekse potansiyel komplikasyonları nedeniyle fazla tercih edilmezler. Subkütan ter bezlerinin küretajı ve sempatektomi gibi cerrahi uygulamalardan sonra vücudun başka bölgelerinde de hipehidrozisin ortaya çıkma olasılığı vardır.

Şimdiye kadar birçok açık ve birkaç plasebo kontrollü çalışmada aksiller ve palmar hiperhidrozisin BT ile tedavisinin etkin ve güvenilir olduğu gösterilmiştir (8-14). Ayrıca bazı açık ölçekli çalışmalarda faysal hiperhidrozisin tedavisinde BT ile başarı sağlanmıştır (15). Botulinum toksini tedavisi ile hayat kalitesi belirgin olarak düzelir (16-19). Eğer fokal hiperhidrozisi olan bir hastanın hayat kalitesi olumsuz etkileniyorsa, topikal preparatlar ile başarı sağlanamıyorsa ve yakınmalar 1 yıldan fazla bir süreden beri varsa BT tedavisi düşünülmelidir. Botulinum toksini tedavisi jeneralize hiperhidrozisli vakalarda, hamilelerde, nöromüsküler hastalığın varlığında ve aminoglikozid kullanımında uygulanmamalıdır.

Botulinum toksini uygulaması yapmadan önce hiperhidrozisli alanın sınırları “Minor iyot-nişasta testi” ile gösterilebilir (20). Böylelikle BT tedavisi sadece hiperhidrozisli alanlara yapılmış olur. Bu test için koltuk altı tüy temizliği yapılmış olmalı ve uygulamadan 24 saat önce deodorant veya antiperspirant kullanılmamalıdır. İlk olarak uygulanacak bölge kurulanır. Daha sonra %5 iyot-alkol solüsyonu ile hedef bölge boyanır ve hedef bölge üzerine mısır, patates veya pirinç nişastalarından biri serpilip 5 dakika beklenir. Bu süre geçtikten sonra aşırı terleyen alanların mavi-siyah renge dönüştüğü görülür. Daha sonra bu alanların sınırları çizilerek enjeksiyon alanı belirlenir ve nişasta ortamdan uzaklaştırılır. Minor iyot-nişasta testi çevre ve vücut ısısından, nemden, hava akımının olup olmamasından, daha önceki fiziksel aktivite varlığından ve emosyonel durumdan etkilenebilir. Dolayısıyla bu testi dikkatli yorumlamak gerekir.

Aksiller hiperhidrozisin tedavisinde her aksilla için 50 MU Botox® veya 200-250 MU Dysport® kullanılabilir. Çoğunlukla bir flakon Botox® veya Dysport® her iki aksillaya eşit olarak paylaştırılır. Hiperhidrotik alanın büyüklüğüne göre bir aksilla 1.5-2cm2 alanlara bölünerek 10-15 enjeksiyon intradermal olarak yapılır. Palmar veya plantar hiperhidroziste doz hastadan hastaya ve hidrotik alanın boyutlarına göre değişir. Bu uygulamalarda genellikle aksillaya göre daha fazla doz gerekir (her bir el veya ayak için 15-25 enjeksiyon). Her 1.5-2cm2 alan için 2.5-5 MU Botox® veya 8-10 MU Dysport® yapılır. Botulinum toksini enjeksiyonu sonrası terlemede azalma çoğunlukla %50’den fazladır. Botulinum toksininin fokal hiperhidrozis tedavisindeki etki süresi distoni ve spastisite için yapılan kas enjeksiyonlarına göre daha uzundur. Etki 2-4 günde başlar ve sonraki 4-14 aylık bir zaman aralığında terleme belirgin olarak azalır. İki yıla kadar BT’den yarar sağlayan vakalar bildirilmiştir (21). Etkinin bu kadar uzun sürmesinin nedeni sempatik sinir liflerinde SNAP-25 proteininin tekrar oluşturulmasının uzun zaman alması veya aksonal filizlenmenin sempatik sinir liflerinde yavaş seyretmesinden olabilir. Botulinum toksini ter bezlerinde atrofiye yol açmaz (22). Hiperhidrozisin tedavisinde yeni bir BT-A preparatı olan Xeomin®’in ve BT-B’nin (Myobloc® veya Neurobloc®)  de etkili olduğu bildirilmiştir (23,24).

Fokal hiperhidroziste BT uygulamasının yan etkileri arasında enjeksiyon esnasında ağrı (özellikle palmar ve plantar uygulamalarda), lokal hematomlar ve palmar uygulamalarda toksinin el kaslarına difüzyonuna bağlı geçici güçsüzlük sayılabilir (25,26). Güçsüzlük genellikle hastayı rahatsız etmez ve ne kadar yüksek doz BT kullanılırsa o kadar fazla oranda görülür. El kaslarındaki güçsüzlük genellikle enjeksiyondan sonraki 1. haftada başlar ve 3-5 haftada kaybolur. Palmar ve plantar uygulamalar çok ağrılı olabilir. Bu durumu önlemek için çok derine enjeksiyondan kaçınılmalı (intradermal olarak 1mm) ve ince uçlu enjektörler kullanılmalıdır (30G). Lokal soğutma, topikal anestezi (EMLA®: 25 mg lidokain, 25 mg prilokain) ve etil klorür uygulamalarından biri veya birkaçı hastanın ağrı hissetmesini azaltabilir. Palmar uygulamalar için ulnar ve median sinir blokajı, plantar uygulamalar için tibial ve sural sinir blokajı yapılması da ağrıyı engellemek için yapılabilir. Sinir blokajının olası yan etkileri hiperemi ve nadiren lokal sinir-damar hasarıdır. Bazen BT uygulanan bölge dışındaki alanlarda terlemede artma olabilir.

Elimizdeki mevcut bilgiler BT’nin aksiller hiperhidrozis tedavisinde 1. sınıf ve palmar hiperhidrozis tedavisinde 2. sınıf kanıta dayalı tıp bilgisi ile kullanılabileceğini göstermektedir (27).  

Frey Sendromu (Aurikulotemporal sendrom) 

Frey sendromu BT’nin etkin olarak kullanıldığı diğer bir hipersekretuvar bozukluktur. Parotis bezinin çeşitli nedenlerle cerrahi olarak alınması sonrası hastaların gustatuvar alanda uygunsuz terleme yaşaması durumuna Frey sendromu adı verilir (28). Hastalar çiğneme esnasında yüzde ve boyunda hiperemi ve aşırı terleme yaşarlar. Bu durum ter bezlerinin ve damarların uygunsuz parasempatik innervasyonundan yani kolinerjik liflerin yanlış filizlenmesinden kaynaklanır. Paroidektomi sonrasında hastaların yaklaşık yarısında Frey sendromu görülür (28). Botulinum toksini-A’nın Frey sendromundaki etki süresi ortalama 17 aydır ve bu süre 3 yıla kadar uzayabilir (29-31). Etki süresinin neden bu kadar uzun olduğu bilinmemektedir. Frey sendromunda 2.5-5 MU Botox® veya 8-10 MU Dysport® etkilenen alana (2.5-4cm2) enjekte edilir. Botulinum toksini enjeksiyonu Frey sendromlu hastalarda hayat kalitesini belirgin olarak düzeltir (32). Botulinum toksini-B’nin de Frey sendromu için etkinliği bildirilmiştir (33).

Siyalore 

Tükürük salgısı major (parotis, submandibular, sublingual) ve sayısı birkaç yüzü bulan minör tükürük bezleri tarafından yapılır. Tükürük bezlerinde günlük 750 ml ile 1.5 litre arasında salgı olur. Bu salgının %95’i parotis ve submandibular bezler tarafından yapılır (34). Tükürük sekresyonunda sempatik ve parasempatik sistemler birlikte rol oynarlar. Ancak tükürük salgısı esas olarak parasempatik kolinerjik liflerin kontrolü altındadır. Parasempatik sistem parotis, submandibular ve sublingual bezleri innerve eder ve direkt stimülasyon yapar. Buna karşın sempatik sistem tükürük bezi kanalları etrafındaki kas liflerinin kontraksiyonunu stimüle etmekle görevlidir. Amiyotrofik Lateral Skleroz (ALS) ve Parkinson Hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklarda siyalore sık karşılaşılan bir problemdir. Spontan yutma hızında azalma (örn. Parkinsonizm), farinks kaslarında güçsüzlük veya inkoordinasyon (ALS, inme, serebral felç, bulber ve psödobulber paralizi) ve kognitif bozukluk siyaloreye neden olabilir. Parkinson hastalarının %70’i, ALS hastalarının %20’si siyaloreden yakınırlar. Parkinsonizmde siyalorenin nedeni yutmadaki yavaşlamanın yanı sıra öne eğik postür de olabilir. Esasında Parkinson hastalarındaki tükürük miktarı azalmıştır (35,36). Siyalore dehidratasyona, ağız kokusuna, ağız kenarındaki ciltte çatlağa, sosyal sıkıntıya, konuşma ve yutma güçlüğüne, aspirasyona ve akciğer enfeksiyonuna yol açabilir.

Oral antikolinerjik ilaçlar tükürük sekresyonunu azaltabilir ancak görme bulanıklığı, idrar retansiyonu ve unutkanlık gibi yan etkileri oldukça fazladır. Parotis bezinin denervasyonu, tükürük bezi kanalının bağlanması, tükürük bezlerinin çıkarılması veya tükürük bezlerine radyasyon uygulaması gibi yöntemlerin komplikasyon oranı yüksektir (37). Ayrıca bu yöntemlerden bazılarının geri dönüşümü yoktur.

Botulinum toksininin siyalore tedavisinde kullanılabileceği ilk olarak botulismus kliniğini tarifleyen Justinus Kerner tarafından düşünülmüştür (38). Şimdiye kadar yapılan açık ve plasebo kontrollü çalışmalarda BT-A ve BT-B’nin Parkinson ve ALS hastalarındaki siyalore tedavisinde başarılı olarak kullanılabileceği gösterilmiştir (39-45). Hastaların 2/3’ü BT tedavisi ile belirgin veya orta derece düzelme gösterirler. Amerikan Nöroloji Akademisinin yakın zamanda yaptığı bir gözden geçirmede ALS hastalarındaki siyalore tedavisinde BT-B için 1. sınıf, BT-A için 2. sınıf kanıta dayalı tıp bilgisi olduğu bildirilmiştir (46). Şimdiye kadar yapılan çalışmalarda BT dozları, uygulama tekniği ve etki süresi ile ilgili çeşitli farklılıklar bulunmaktadır. Siyalore için enjeksiyon esas olarak parotis bezine yapılır. Submandibular beze BT-A uygulaması lokalizasyonu nedeniyle daha zordur ve bu nedenle enjeksiyonu nadiren gereklidir. Enjeksiyonlar her bir parotis bezine 3-4 noktadan, submandibular beze 1 noktadan yapılır.  Botulinum toksini ile siyalorenin tedavisinde yan etkilerden kaçınmak için bazı noktalara dikkat etmek gerekir. Bunun için BT mümkün olduğunca az oranda sulandırılmalı (1-2 ml) ve ilk enjeksiyonda yüksek doz kullanılmamalıdır.  Parotis bezlerinin her birine 10-40 MU Botox® veya 40-225 MU Dysport®, submandibular beze 5-15 MU Botox® veya 20-100 MU Dysport® uygulanır. Ülkemizde bulunmayan BT-B (Myobloc® veya Neurobloc®) için bu doz her bir parotis bezine 2500 MU’dır.

 Botulinum toksininin tükürük sekresyonunu azaltmadaki etkisi genellikle 2 hafta içinde başlar ve 6 hafta ile 6 ay arasında sürer. Bazı yazarlar tarafından tükürük bezlerinin anatomik lokalizasyonunu bulmakta ultrasonografi (USG) kullanılmasının yararlı olabileceği bildirilmiştir (47). Ultrasonografi kullanmak yan etki veya komplikasyon oranını azaltabilir. 

Siyalore için yapılan BT enjeksiyonlarının yan etkileri arasında ağrı, lokal hematom, tükürük kanalında taş oluşumu, tükürük bezinde enfeksiyon, ağız kuruluğu, disfaji ve çene kaslarında güçsüzlük sayılabilir (48,49). Amiyotrofik lateral skleroz hastalarında BT uygulaması yaparken özellikle disfaji ve çene kaslarında güçsüzlüğün ortaya çıkabilme ihtimali göz önüne alınmalıdır. Bu hastalarda yüksek dozlarda BT uygulanmasından kaçınılmalı ve enjeksiyon sonrası yakın takip yapılmalıdır.

Hiperlakrimasyon (Timsah Gözyaşı Sendromu) 

Periferik fasyal sinir felci, kafa travması ve akustik nörinom cerrahisinden sonra görülen nadir bir sendromdur. Yemek yerken tek taraflı olarak tetiklenen uygunsuz ve bazen aşırı lakrimasyon ile karakterizedir. Hastalığın nedeni otonomik sinir liflerinin tükürük bezi yerine yanlışlıkla lakrimal beze doğru filizlenmesidir. Bu hastalar skopolamin uygulanması, lakrimal bezin rezeksiyonu veya sfenopalatinum ganglionunun kalıcı blokajı gibi yöntemlerle tedavi edilmeye çalışılabilir. Ancak bu yöntemlerle yan etki oranları oldukça yüksektir. Botulinum toksininin lakrimal beze enjeksiyonu ile nadir görülen bu sendromda oldukça başarılı sonuçlar alınır (50). Enjeksiyon sonrası etki süresi 6-12 aydır.  Kullanılan BT-A dozu Botox® için 2,5-5 MU,  Dysport® için 20 MU’dir. Botulinum toksinin olası yan etkileri arasında göz kuruluğu, lokal enfeksiyon, pitoz ve diplopi yer alır.   

Nazal Hipersekresyon 

Alerjik rinitin tedavisinde BT-A’nın etkin olabileceği birkaç açık tasarımlı çalışmada bildirilmiştir. Bu çalışmalarda 20-30 MU Botox®  her burun deliğine enjeksiyon veya bir beze emdirilerek lokal olarak uygulanmıştır (51-53). Botulinum toksini uygulaması sonrası rinore, nazal obstruksiyon ve hapşırma belirgin olarak azalmış ve etki yaklaşık 6 ay sürmüştür.  

Sonuç  

Botulinum toksini tedavisinin hipersekretuvar bozukluklarda kullanılması gün geçtikçe artmaktadır. Tecrübeli ellerde BT tedavisi güvenilir ve yüz güldürücü bir tedavi yaklaşımıdır.   

 

1.         Kreyden OP, Schidegger EP. Anatomy of the sweat glands, pharmacology of botulinum toxin, and distinctive syndromes associated with hyperhidrosis. Clinics in Dermatology 2004; 22:40-4.

2.         Sato K, Kang WH, Saga K et al. Biology of sweat glands and their disorders. I. Normal sweat gland function. J Am Acad Dermatol 1989; 20:537-63.

3.         Ro KM, Cantor RM, Lange KL et al. Palmar hyperhidrosis: evidence of genetic transmission. J Vasc Surg 2002; 35:382-6.

4.         Rompel R, Scholz S. Subcutaneous curettage vs injection of botulinum toxin A for treatment of axillary hyperhidrosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15:207-11.

5.         Strutton DR, Kowalski JW, Glaser DA et al. US prevalence of hyperhidrosis and impact on individuals with axillary hyperhidrosis: Results from a national survey. J Am Acad Dermatol 2004; 51:241-8.

6.         Sato K, Kang WH, Saga K et al. Biology of sweat glands and their disorders. II. Disorders of sweat gland function. J Am Acad Dermatol 1989; 20:713-26.

7.         Solish N, Bertucci V, Dansereau A et al. A omprehensive approach to the recognition, diagnosis, and severity-based treatment of focal hyperhidrosis: Recommendations of the Canadian hyperhidrosis advisory committee. Dermatol Surg 2007; 33:908-23.

8.         Heckmann M, Ceballos-Baumann AO, Plewig G. Botulinum toxin A for axillary hyperhidrosis (excessive sweating). N Engl J Med 2001; 344:488-93.

9.         Naumann M, Flachenecker P, Brocker EB et al. Botulinum toxin for palmar hyperhidrosis. Lancet 1997; 349:252.

10.       Naumann M, Lowe NJ. Botulinum toxin type A in treatment of bilateral primary axillary hyperhidrosis: randomised, parallel group, double blind, placebo controlled trial. BMJ 2001; 323:596-9.

11.       Lowe NJ, Yamauchi PS, Lask GP et al. Efficacy and safety of botulinum toxin type a in the treatment of palmar hyperhidrosis: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Dermatol Surg 2002; 28:822-7.

12.       Lowe NJ, Glaser DA, Eadie N et al. North American Botox in Primary Axillary Hyperhidrosis Clinical Study Group. Botulinum toxin type A in the treatment of primary axillary hyperhidrosis: a 52-week multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled study of efficacy and safety. J Am Acad Dermatol 2007; 56:604-11.

13.       Saadia D, Voustianiouk A, Wang AK et al. Botulinum toxin type A in primary palmar hyperhidrosis: randomized, single-blind, two-dose study. Neurology 2001; 57:2095-9.

14.       Schnider P, Binder M, Auff E et al. Double-blind trial of botulinum A toxin for the treatment of focal hyperhidrosis of the palms. Br J Dermatol 1997; 136:548-52.

15.       Glaser DA, Hebert AA, Pariser DM et al. Facial hyperhidrosis: best practice recommendations and special considerations. Cutis 2007; 79(Suppl 5):29-32.

16.       Tan SR, Solish N. Long-term efficacy and quality of life in the treatment of focal hyperhidrosis with botulinum toxin A. Dermatol Surg 2002; 28:495-9.

17.       Campanati A, Penna L, Guzzo T et al. Quality-of-life assessment in patients with hyperhidrosis before and after treatment with botulinum toxin: results of an open label study. Clin Ther 2003; 25:298-308.

18.       Naumann MK, Hamm H, Lowe NJ. Effect of botulinum toxin type A on quality of life measures in patients with excessive axillary sweating: a randomized controlled trial. Br J Dermatol 2002; 147:1218-26.

19.       Swartling C, Naver H, Lindberg M. Botulinum A toxin improves life quality in severe primary focal hyperhidrosis. Eur J Neurol 2001; 8:247-52.

20.       Minor V. Eines neues verfahren zu der klinsichen untersugung der schweissabsonderung. Dtsch Z Nervenheilkd 1928; 101:302-8.

21.       Moffata CE, Hayesa WG, Nyamekye IK. Durability of botulinum toxin treatment for axillary hyperhidrosis. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 2009; 38:188-91.

22.       Coskun BU, Savk H, Cicek ED et al. Histopathological and radiological investigations of the influence of botulinum toxin on the submandibular gland of the rat. Eur Arch Otorhinolaryngol 2007; 264:783-7.

23.       Baumann L, Slezinger A, Halem M et al. Pilot study of the safety and efficacy of Myobloc (botulinum toxin type B) for treatment of axillary hyperhidrosis. Int J Dermatol. 2005; 44:418-24.

24.       Dressler D. Comparing Botox and Xeomin for axillar hyperhidrosis. Neural Transm 2010; 117:317-9.

25.       Pena MA, Alam M, Yoo SS. Complications with the use of botulinum toxin type A for cosmetic applications and hyperhidrosis. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 2007; 26:29-33.

26.       Swartling C, Färnstrand C, Abt G et al. Side-effects of intradermal injections of botulinum A toxin in the treatment of palmar hyperhidrosis: A neurophysiological study. Eur J Neurol 2001; 8:451-6.

27.       Naumann M, So Y, Argoff CE et al. Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology Assessment: Botulinum neurotoxin in the treatment of autonomic disorders and pain (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2008; 70;1707-14.

28.       Linder TE, Huber A, Schmid S. Frey’s syndrome after parotidectomy: a retrospective and prospective analysis. Laryngoscope 1997; 107:1496-501.

29.       de Bree R, Duyndam JE, Kuik DJ. Repeated botulinum toxin type A injections to treat patients with Frey syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2009; 135:287-90.

30.       Eckardt A, Kuettner C. Treatment of gustatory sweating (Frey’s syndrome) with botulinum toxin A. Head Neck 2003; 25:624-8.

31.       Naumann M, Zellner M, Toyka KV et al. Treatment of gustatory sweating with botulinum toxin. Ann Neurol 1997; 42:973-5.

32.       Hartl DM, Julieron M, LeRidant AM et al. Botulinum toxin A for quality of life improvement in post-parotidectomy gustatory sweating (Frey's syndrome).  J Laryngol Otol 2008; 122:1100-4.

33.       Cantarella G, Berlusconi A, Mele V et al. Treatment of Frey's syndrome with botulinum toxin type B. Otolaryngol Head Neck Surg. 2010; 143:214-8.

34.       Bell G, Emslie-Smith D, Paterson C. Mouth, oesophagus and swallowing. In: Bell G, Emslie-Smith D, Paterson C (editörler) Textbook of physiology içinde. 10. baskı. New York: Churchill Livingstone; 1980; s. 36-42.

35.       Persson M, Osterberg T, Granerus AK et al. Influence of Parkinson’s disease on oral health. Acta Odontol Scand 1992; 50:37-42.

36.       Proulx M, de Courval FP, Wiseman MA et al. Salivary production in Parkinson’s disease. Mov Disord 2005; 20:204-7.

37.       Hockstein NG, Samadi DS, Gendron K et al. Sialorrhea: a management challenge. Am Fam Physician 2004; 69:2628-34.

38.       Erbguth FJ. Botulinum toxin, a historical note. Lancet 1998; 351:1820.

39.       Lipp A, Trottenberg T, Schink T et al. A randomized trial of botulinum toxin A for treatment of drooling. Neurology 2003; 61:1279-81.

40.       Racette BA, Good L, Sagitto S et al. Botulinum toxin B reduces sialorrhea in parkinsonism. Mov Disord 2003; 18:1059-61.

41.       Lagalla G, Millevolte M, Capecci M et al. Botulinum toxin type A for drooling in Parkinson’s disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Mov Disord 2006; 21:704-7.

42.       Mancini F, Zangaglia R, Cristina S et al. Double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of botulinum toxin type A in the treatment of drooling in parkinsonism. Mov Disord 2003; 18:685-8.

43.       Ondo WG, Hunter C, Moore W. A double-blind placebo controlled trial of botulinum toxin B for sialorrhea in Parkinson’s disease. Neurology 2004; 62:37-40.

44.       Costa j, Rocha ML, Ferreira J et al. Botulinum toxin type-B improves sialorrhea and quality of life in bulbar onset amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 2008; 255:545-50.

45.       Jackson CE, Gronseth G, Rosenfeld J et al. Muscle Study Group. Randomized double-blind study of botulinum toxin type B for sialorrhea in ALS patients. Muscle Nerve 2009; 39:137-43.

46.       Miller RG, Jackson CE, Kasarskis EJ et al. Practice Parameter update: The care of the patient with amyotrophic lateral sclerosis: Multidisciplinary care, symptom management, and cognitive/behavioral impairment (an evidence-based review). Neurology 2009; 73;1227-33.

47.       Dogu O, Apaydin D, Sevim S et al. Ultrasound-guided versus ‘blind’ intraparotid injections of botulinum toxin-A for the treatment of sialorrhoea in patients with Parkinson’s disease. Clin Neurol Neurosurg 2004; 106:93-6.

48.       Lim M, Mace A, Reza Nouraei SA et al. Botulinum toxin in the management of sialorrhoea: a systematic review. Clin Otolaryngol 2006; 31:267-72.

49.       Molloy L. Treatment of sialorrhea in patients with Parkinson’s disease: best current evidence. Curr Opin Neurol 2007; 20:493-8.

50.       Kyrmizakis DE, Pangalos A, Papadakis CE et al. The use of botulinum toxin type A in the treatment of Frey and crocodile tears syndromes. J Oral Maxillofac Surg. 2004; 62:840-4.

51.       Rohrbach S, Laskawi R. Minimally invasive application of botulinum toxin type A in nasal hypersecretion. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2001; 63:382-4.

52.       Ozcan C, Vayisoglu Y, Dogu O et al. The effect of intranasal injection of botulinum toxin A on the symptoms of vasomotor rhinitis. Am J Otolaryngol 2006; 27:314-8.

53.       Unal M, Sevim S, Doğu O et al. Effect of botulinum toxin type A on nasal symptoms in patients with allergic rhinitis: a double-blind, placebo-controlled clinical trial. Acta Otolaryngol 2003; 123:1060-3.d

Botulinum toksini, hiperhidrozis, siyalore, Frey sendromu, aşırı lakrimasyon, kronik rinit