Raşit TÜKEL
 

Anksiyete bozukluklarında tedavi seçenekleri, ilaç tedavileri ve bilişsel-davranışçı tedavileri içerir. Çoğu anksiyete bozukluğu için ilaç tedavilerinin ilk basamağını, seçici serotonin gerialım inhibitörleri ve serotonin noradrenalin gerialım inhibitörleri oluşturmaktadır. Çeşitli çalışmalarda, karbamazepin, valproat, lamotrijin, topiramat, gabapentin ve pregabalini içeren antikonvülzanların anksiyete bozukluklarında etkili olduğu gösterilmiştir Anksiyete bozukluklarında antikonvülzanlar için en güçlü kanıtların; yaygın anksiyete bozukluğu için pregabalin ve valproik asit, sosyal anksiyete bozukluğu için pregabalin ve gabapentin, travma sonrası stres bozukluğu için lamotrijin ile sağlandığı görülmektedir. Antikonvülzanların, geleneksel tedavilere dirençli hastalarda alternatif bir tedavi seçeneği olarak etkinliğini belirlemek üzere daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. (Nöropsikiyatri Arşivi 2009; 46: 19-23)

Raşit TÜKEL

rtukel@superonline.com
 

Anksiyete bozukluklarında tedavi seçenekleri, ilaç tedavileri ve bilişsel-davranışçı tedavileri içerir. Çoğu anksiyete bozukluğu için ilaç tedavilerinin ilk basamağını, seçici serotonin gerialım inhibitörleri ve serotonin noradrenalin gerialım inhibitörleri oluşturmaktadır. Çeşitli çalışmalarda, karbamazepin, valproat, lamotrijin, topiramat, gabapentin ve pregabalini içeren antikonvülzanların anksiyete bozukluklarında etkili olduğu gösterilmiştir Anksiyete bozukluklarında antikonvülzanlar için en güçlü kanıtların; yaygın anksiyete bozukluğu için pregabalin ve valproik asit, sosyal anksiyete bozukluğu için pregabalin ve gabapentin, travma sonrası stres bozukluğu için lamotrijin ile sağlandığı görülmektedir. Antikonvülzanların, geleneksel tedavilere dirençli hastalarda alternatif bir tedavi seçeneği olarak etkinliğini belirlemek üzere daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. (Nöropsikiyatri Arşivi 2009; 46: 19-23)

 

Anksiyete Bozukluklarında Tedavi Seçenekleri

Anksiyete bozuklukları, yaşam boyu %28.8 yaygınlık oranıyla en sık rastlanan psikiyatrik bozukluklar arasında yer alır (1). Genellikle dalgalanma gösteren kronik bir gidişi olan anksiyete bozuklukları, tedavi edilmediklerinde önemli oranlarda işlev kaybına neden olabilmektedir. Psikiyatrik ve psikiyatrik olmayan tıbbi servisler, bu grup hastalar tarafından çok sık kullanılmakta, anksiyete bozukluğu hastalarında normal populasyona göre iş veriminde önemli bir oranda düşme görülmektedir (2).

Anksiyete bozukluklarının tedavisinde ilk basamağı, ilaç tedavileri ve bilişsel-davranışçı tedaviler oluşturur. Anksiyete bozukluklarının ilaçla tedavisinde antidepresanlar yaygın olarak kullanılmaktadır. Seçici serotonin gerialım inhibitörleri (SSGİ), serotonin norepinefrin gerialım inhibitörleri (SNGİ), noradrenerjik ve spesifik serotonerjik antidepresanlar (NaSSA), trisklik antidepresanlar, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI) ve geriye dönüşümlü monoamin oksidaz A inhibitörleri (RIMA), anksiyete bozuklukları hastalarında değişen derecelerde etkili bulunmuştur (2). Antidepresan ilaçlar arasından SSGİ'ler, SNGİ'ler ve NaSSa'lar, diğerlerine göre daha güvenli olup daha iyi tolere edilmektedir. Anksiyete bozukluklarında, SSGİ'ler ve SNGİ'ler ile yapılan tedavi çalışmalarından görece daha fazla kanıt elde edilmiştir (2). SSGİ'ler ile elde edilen olumlu sonuçlara karşın, çalışmalar bu grup ilaçların anksiyete bozukluğu hastalarının yaklaşık %50-60'ında etkili olduğunu göstermektedir (3).

Anksiyete bozukluklarında benzodiazepinlerin etkili oldukları gösterilmiştir. Ancak, bu grup ilaçların monoterapi olarak etkileri tartışmalıdır. Hızlı etki gösterme özelliğine sahip olan benzodiazepinler daha sıklıkla, tedavinin başlangıcında, özellikle de anksiyete ya da ajitasyonun şiddetli olduğu durumlarda, ekleme tedavisi olarak kullanılmaktadır. Benzodiazepinlerin, bilişsel bozulma, ataksi, bağımlılık ve kesilme yan etkileri nedeniyle, genellikle kısa süreli kullanılmaları önerilir (2,4). Ayrıca, benzodiazepinler, travma sonrası stres bozukluğunda (TSSB) erken evrede kullanıldığında, hastalığı daha da kötüleştirdiğine ilişkin kanıtlar mevcuttur (2). Anksiyolitik ilaçlar arasında yer alan buspironun etkisi ise, daha çok yaygın anksiyete bozukluğu (YAB) üzerinde görülmektedir (2).

Atipik antipsikotiklerin, tedaviye dirençli anksiyete bozukluklarında, ekleme tedavisi olarak kullanıldığında etkili olabildiklerine ilişkin bazı kanıtlar mevcuttur. Sınırlı sayıda çalışmada ise, atipik antipsikotiklerin tek ilaç tedavisi olarak kullanıldığında etkili oldukları gösterilmiştir. Ancak, metabolik sendrom, ekstrapiramidal belirtiler, sedasyon gibi yan etkiler bu grup ilaçların kullanımını sınırlandırmaktadır (5).

Anksiyete bozukluklarında bir diğer tedavi seçeneğini antikonvülzanlar oluşturur. Çeşitli çalışmalarda, karbamazepin, valproat, lamotrijin, topiramat, gabapentin ve pregabalinin anksiyete bozukluklarında etkili olduğu gösterilmiştir (5). Bu sonuçlara karşın, daha sıklıkla ikinci basamak tedaviler ya da ekleme tedavileri olarak tedaviye dirençli olgularda önerilen antikonvülzanların, anksiyete bozukluklarındaki etkinliği tartışmalıdır. Aşağıda, önce antikonvülzanların etki mekanizmaları ele alınmış, ardından anksiyete bozukluklarında antikonvülzanların etkileri, araştırma sonuçlarına dayanılarak, her bir anksiyete bozukluğu için ayrı ayrı gözden geçirilmiştir.

Antikonvülzanların Etki Mekanizmaları

Antikonvülzanlar ve İyon Kanalları

Antikonvülzan ilaçlar, kanallar aracılığıyla iyon akımını azaltır ya da artırırlar. Beyin sodyum kanallarının kapılanması, ağırlıklı ya da kısmi olarak fenitoin, lamotrijin, karbamazepin ya da okskarbazepin ile yüksek frekanslı yineleyici ateşlemenin bloke edilmesi yoluyla olur. Bu ilaçların sodyum kanallarını bloke etme hızı ve oranı değişmektedir (6).

Hayvan çalışmalarının sonuçları, kalsiyum kanalı işlev bozukluğunun, hipokampal CA3 piramidal nöronlarının anormal uyarılabilirliğinde rol oynadığını ortaya koyar (7). Kalsiyum kanalları yüksek voltaj aktiviteli ve düşük voltaj aktiviteli olarak gruplandırılırlar. Yüksek voltaj aktiviteli kanallar çeşitli alt tiplere (L, N, P, Q ve R) ayrılır. Kalsiyum kanalları, presinaptik hücre terminallerinden ya da postsinaptik bölgeden nörotransmiter salınımı, özgül gen ekspresyonu ve uyarılabilirlikte bir değişiklikle birlikte olan kalsiyum-bağımlı iyon kanallarının aktivasyonuna yol açan kalsiyum girişinin düzenlenmesinden sorumludur. Antikonvülzan etki bu kanalların bloke olması ve uyarıcı nörotransmiter glutamatın salınımının inhibe edilmesine bağlı olabilir (8).

Antikonvülzan Etkide GABA ve Glutamatın Rolü

Antikonvülzanların etkisinde, GABA ve glutamat önemli rol oynar. Antikonvülzan ilaç etkisi, benzodizepinler ve barbitüratlarla olduğu gibi, major inhibitör nörotransmiter olan GABA nöronları ve reseptörlerinin modülasyonuyla da ilişkili olabilir. Topiramat da, kısmen GABA-A reseptörlerini etkileyerek işlev görür (9). Potansiyel olarak önemli GABA-ilişkili antikonvülzan hedefler, GABA nöronlarında yerleşen iyonotropik glutamat reseptörlerinin N-metil-D-aspartat (NMDA), a-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazol-propionik asit (AMPA) ya da kainat (KA) tipleridir. Bu reseptörler, glutamatın aracılık ettiği uyarılmadan sorumludur (6).

Sodyum-bağımlı etki potansiyelleri, yüksek voltaj aktiviteli kalsiyum kanallarının terminal depolarizasyon ile aktive olmasını sağlar. Bu da, diğer nörotransmiterler için olduğu gibi, glutamat içeren sinaptik vesiküllerin ekzositozisine (hücre dışına atılmasına) neden olur. Glutamat salınımı, sodyum kanallarının bloke edilmesi ile inhibe edilebilir (6).

Çalışmaların sonuçları, antikonvülzan etkinin, sodyum ve kalsiyum kanalların bloke edilmesi, uyarıcı bir nörotranmiter olan glutamatın salımının engellenmesi, GABAerjik aktivitenin artırılmasına bağlı olabileceğini göstermektedir. Tüm bu bilgilere karşın, antikonvülzanların etkisi tümüyle açıklanabilmiş değildir.

Antikonvülzan İlaçların Anksiyete Üzerine Etkileri

Antikonvülzan ilaçların anksiyete bozukluklarında kullanımlarının temellerine, korku devrelerinin merkezinde yer alan amigdala ve hipokampüs gibi beyin bölgeleri üzerinden ulaşılabilir. Amigdala, korkunun yaşanmasında, otonomik ve hipotalamus yoluyla endokrin yanıtlar üzerinde belirleyici iken, amigdalanın çıktı verdiği periakuaduktal gri madde daha çok kaçınma davranışları, hipokampüs ise korkunun yeniden yaşanmasıyla ilişkilidir (3).

Anksiyete bozukluklarında belirtileri açıklamaya yönelik en önemli varsayımlardan biri, korku devrelerinin aktivasyonu olduğu için, bu devrelere ait nöronların aktivasyonunun azaltılmasının, anksiyete belirtilerinde düzelmeye yol açması beklenmektedir. Antikonvülzan ilaçlar, epileptik nöronlardan gelen patlamayı azaltarak nöbetleri kontrol altına aldığı için, bir analoji yapılarak, bu ilaçların, korku devrelerindeki nöronal aktivasyonu düşürerek anksiyete belirtilerini azaltabileceği düşünülmüştür (3). Antikonvülzan ilaçların, etkileri moleküler düzeyde olduğu, tamamen anlaşılamadığı ve çoğunda birden fazla alanı ilgilendirdiği için, etki mekanizmalarına göre sınıflandırılamadığını görüyoruz. Bu grup ilaçların, yukarıda da belirtildiği gibi, etki mekanizmaları arasında yer alan GABAerjik inhibisyonu güçlendirme ve kalsiyum kanallarını ayarlama yönündeki etkileri, anksiyetenin fizyopatolojisiyle ilişkisi nedeniyle, anksiyete bozuklukları için özel bir önem taşır.

Beyindeki birincil inhibitör nörotransmiter olan GABA, serotonin ve norepinefrin ile birlikte anksiyetenin patogenezinde yer alan birkaç nörotranmiterden biridir. GABA nörotransmiter sistemine ait işlev bozukluğunun, anksiyete bozukluklarıyla ilişkili olduğu çeşitli çalışmalarda ortaya konmuştur (10-13). GABA reseptör bağlanması ve GABA düzeyleri, anksiyete bozuklukları olan hastaların beyin görüntülemesinde düşük bulunmuştur (13).

GABA-A reseptör alt tipi, uyarılabilirliği ve anksiyete, panik ve akut stres yanıtı gibi korkunun uyarılmasındaki ani değişiklikleri düzenlemektedir (3). GABA-A reseptörünü uyaran benzodiazepinler ve barbitüratlar, nöronal uyarılabilirliği GABA-A yoluyla azaltarak anksiyolitik ve antiepileptik etki gösterirler (3,14). Tiagabin gibi GABA gerialımını, vigabatrin gibi GABA'yı yıkan enzimi inhibe eden antikonvülzanlar da, GABA'yı artırarak anksiyolitik etki göstermektedirler (14).

Anksiyetenin hayvan modellerinde, voltaj-duyarlı kalsiyum kanalının bloke edilmesinin, anksiyete belirtilerini azalttığı ortaya konmuştur. Antikonvülzan ilaçlardan pregabalin ve gabapentin, voltaj-duyarlı kalsiyum kanallarının alfa2delta alt birimine bağlanarak, korku devrelerinde nörotransmisyonu azaltmak yoluyla anksiyolitik etki göstermektedirler (15).

Anksiyete Bozukluklarında Antikonvülzanların Etkinliği

Panik Bozukluğu

Yüz üç panik bozukluğu hastası üzerinde gabapentin ile yapılan 8 haftalık, rastgele, plasebo kontrollü, esnek dozun kullanıldığı

(600-3600 mg/gün) bir çalışmada, Panik ve Agorafobi Ölçeği (PAÖ) ile belirlenen tedavi yanıtının, ilaç ve plasebo kullanan gruplar arasında anlamlı bir farklılık göstermediği saptanmıştır (16). Buna karşın, post hoc analizde, PAÖ puanı başlangıçta 20'nin üzerinde olan panik bozukluğu hastalarının bir alt grubunda, PAÖ puanlarında anlamlı bir düzelme olduğu görülmüştür. Gabapentinin laktat ile oluşturulan paniği de engellediği bildirilmiştir (17).

Panik bozukluğu olan 10 hasta üzerinde valproik asitle yapılan, 7 haftalık, esnek dozun kullanıldığı bir açık çalışmada, panik ve anksiyete belirtilerinde anlamlı bir düzelme görülmüştür (18). 6 haftalık, açık etiketli, 12 panik bozukluğu hastasında yapılan bir diğer açık çalışmada da, valproik asit etkili bulunmuştur (19). Benzer şekilde, çift-kör, plasebo kontrollü, küçük örneklemli (12 hasta) 12 haftalık bir çalışmada, valproik asitin belirtilerde anlamlı düzelmeye neden olduğu gözlenmiştir (20).

Karbamazepin, 34 panik bozukluğu hastası üzerinde yapılan açık etiketli bir çalışmada etkili bulunmuş (21); aynı ilaçla 14 panik bozukluğu hastası üzerinde yapılan çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada ise, tedavi edici bir etki gösterilememiştir (22).

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

Pregabalin, 344 YAB hastasında yapılan çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada plaseboya üstün bulunmuştur (23). Yine pregabalin, iki çalışmada etki açısından plasebodan üstün, lorazepama eşdeğer (24,25), bir çalışmada ise alprazolama eşdeğer bulunmuştur (26).

Dört yüz yirmi bir YAB'li hastada yapılan, 6 haftalık rastgele, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, pregabalinin venlafaksine eşdeğer etkide olduğu bulunurken, tedavi yanıtının venlafaksinden daha hızlı ortaya çıktığı gözlenmiştir (27). Plasebo ve venlafaksin kontrollü bir diğer çalışmada ise, pregabalinin plasebodan üstün, venlafaksinin ise plaseboya eşdeğer olduğu bulunmuştur (28). 65 yaşın üstündeki YAB hastalarında yapılan çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, ilacın bu yaş grubunda etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir (29).

Bir depreşme önleme çalışmasında, hastalara 8 hafta açık etiketli olarak pregabalin, ardından rastgele olarak 24 hafta pregabalin ya da plasebo verilmiştir (30). Çalışma plasebo kullanan hastaların güvenliği nedeniyle erken kesilse de, sonuçlar pregabalin kullanan hastaların, plasebo alanlara göre daha düşük depreşme oranlarına sahip olduğunu göstermiştir.

Valproik asit, 40 YAB hastası üzerinde yapılan çift-kör plasebo kontrollü bir çalışmada etkili bulunmuştur (31).

On haftalık, 40 YAB hastası üzerinde yapılan, seçici bir GABA gerialım inhibitörü olan tiagabinin, paroksetinle karşılaştırıldığı açık etiketli bir çalışmada, her iki ilacın da işlevselliği, anksiyete ve depresyon belirtilerini anlamlı olarak düzelttiği bildirilmiştir (32). YAB hastalarında tiagabinle yapılan çift-kör, plasebo kontrollü iki çalışmada ise, tedavi yanıtının plasebodan farklı olmadığı bulunmuştur (33,34).

Sosyal Anksiyete Bozukluğu

Sosyal anksiyete bozukluğu (SAB) tanılı 69 hastada gabapentin ile yapılan 14 haftalık, rastgele, çift-kör, plasebo kontrollü, esnek dozun (900–3600 mg/gün) kullanıldığı bir çalışmada, gabapentin kullanan hastalarda, plasebo kullananlara göre, farklı ölçeklerle değerlendirilen sosyal anksiyete puanlarında anlamlı bir azalma görülmüştür (35). Çalışmada, Klinik Global İzlenim (KGİ)-İyileşme yanıt oranı gabapentin için %38.2, plasebo için %17.1 bulunmuştur. SAB hastalarında, SSGİ'ler ve benzodiazepinlerin yanında, gabapentinin de yer aldığı bir meta-analiz çalışmasında ise, gabapentinin etki büyüklüğünün ümit verici olduğu bildirilmiştir (36).

Yüz otuz beş SAB hastasında, 150 mg/gün ve 600 mg/gün olarak sabit dozda pregabalinin kullanıldığı, 10 haftalık, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, Liebowitz Sosyal Anksiyete Ölçeği (LSAÖ) puanlarına göre, 600 mg/gün dozda kullanılan pregabalin plasebodan etkili bulunurken, 150 mg/gün dozunda kullanılan pregabalinin plasebodan anlamlı bir farklılık göstermediği bildirilmiştir (37).

Yirmi SAB'li hastada levetirasetam ile yapılan, 8 haftalık, esnek dozun uygulandığı, açık çalışmada, KGİ-Hastalık Şiddeti ve Hamilton Anksiyete Derecelendirme Ölçeği puanlarında anlamlı azalmaların olduğu bulunmuştur (38). Levetirasetam ile 16 SAB hastasında yapılan, 7 haftalık, çift-kör, plasebo kontrollü, esnek dozun uygulandığı (500-3000 mg/gün) bir çalışmada ise, tedavi yanıtının plasebodan farklı olmadığı bildirilmiştir (39).

Yirmi üç SAB hastasında topiramat ile yapılan 16 haftalık, açık etiketli, esnek dozun uygulandığı bir çalışmada, KGİ-İyileşme puanlarında anlamlı azalma, LSAÖ puanlarında %29.4 oranında düşme bulunurken, remisyon oranının %26.1 olduğu görülmüştür (40). Çalışmayı tamamlayan hastalarda tedavi yanıtı %52.2 bulunurken, çalışmaya katılan hastaların %47.8'inin yan etkiler nedeniyle çalışmayı tamamlayamadığı gözlenmiştir

On yedi SAB hastasında valproik asit ile yapılan, 12 haftalık, esnek dozun (500-2500 mg/gün) uygulandığı bir açık çalışmada, LSAÖ puanlarında %19.1 oranında azalma olduğu görülürken, tedaviye yanıt verenlerin oranı %46.6 bulunmuştur (41).

Obsesif-Kompulsif Bozukluk

Obsesif-kompulsif bozuklukta (OKB) bazı antikonvülzanların (valproik asit, okskarbozapin, karbamazepin, gabapentin, topiramat) gerek monoterapi gerekse güçlendirici olarak tedavi sürecine olumlu katkı sağladığı bilinmektedir. 6 haftalık açık etiketli gabapentin güçlendirmesinde (ortalama doz=2520 mg/gün), fluoksetine kısmı yanıt gösteren 5 hastanın belirli bir yarar sağladığı gözlenirken (42), 6 haftalık çift-kör plasebo kontrollü çalışmada, fluoksetine gabapentin (3600 mg/gün) eklenmesinin tedavi edici bir etki sağlamadığı bildirilmiştir (43).

En az 14 haftalık topiramat (ortalama doz=253 mg/gün) güçlendirmesi yapılan, SSGİ tedavisine ya da SSGİ ile antipsikotikler, diğer antidepresanlar ya da benzodizepinlerin birlikte kullanıldığı tedavilere kısmi yanıtın görüldüğü ya da yanıtın alınmadığı 16 OKB hastasında, tedaviye yanıt oranı %68.8 bulunmuştur (44). Çalışmada, hastaların KGİ-Hastalık Şiddeti ve ve KGİ-İyileşme puanlarında anlamlı azalmanın olduğu görülmüştür. İki ya da daha fazla uygulanan farklı SSGİ tedavilerine yanıt vermiyen 12 OKB hastası üzerinde yapılan, 16 haftalık, açık etiketli, esnek dozun uygulandığı bir diğer topiramat çalışmasında, Yale-Brown Obsesyon Kompulsiyon Ölçeği puanlarında anlamlı düzelmelerin olduğu bildirilmiştir (45).

Travma Sonrası Stres Bozukluğu

Otuz üç kronik TSSB hastasında topiramat kullanılarak yapılan açık etiketli bir çalışmada, 4 haftanın sonunda belirtilerin %49 oranında azaldığı, tedavi yanıtının ise %77 olduğu gözlenmiştir (46).

Daha önce kullanılan antidepresanlara kısmi yanıt veren ya da yanıtsız kalan 23 TSSB'li hastada, levetirasetam kullanılarak yapılan bir çalışmada, hastaların %56'sının tedaviye yanıt ölçütlerini, %26'sının ise remisyon ölçütlerini karşıladığı bildirilmiştir (47).

TSSB tanılı 15 hastada lamotrijin ile yapılan çift-kör, 25 mg/gün ile başlanıp en yüksek 500 mg/gün dozuna çıkılan bir çalışmada, tedavi yanıtı oranı plasebodan daha yüksek bulunmuştur (48).

TSSB hastalarında valproik asit kullanılarak yapılan iki açık çalışmada, aşırı uyarılma belirtilerinde düzelme olduğu bildirilirken (49,50), bir açık çalışmada valproik asit etkisiz bulunmuştur (51). Son olarak, TSSB hastalarında yapılan çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, valproik asitin etkili olmadığı bildirilmiştir (52).

Tiagabinin, iki çalışmada, TSSB hastalarında etkili olmadığı görülmüştür (53,54).

Pregabalin, propranolol ve plasebonun karşılaştırıldığı bir çalışmada, her iki ilacın da depresyon ve travma sonrası stres belirtilerinde etkili olmadığı bildirilmiştir (55).

 

Sonuç

Antikonvüzanların anksiyete bozuklukları üzerindeki etkileri toplu olarak değerlendirildiğinde, elde edilen sonuçlar şu şekilde özetlenebilir: Antikonvülzanlar arasında en güçlü kanıt, YAB hastalarında, örneklem sayısı büyük, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmalarda etkinliği gösterilmiş olan pregabalin ile sağlanmaktadır (23-30). YAB'de etkinliği çift-kör plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiş bir diğer antikonvülzan, valproik asittir (31); ancak YAB hastalarında bu ilacın etkili olduğunun gösterildiği çift-kör plasebo kontrollü başka bir çalışma yoktur.

SAB hastalarında biri gabapentin, diğeri pregabalin ile yapılan çift-kör plasebo kontrollü iki çalışmada (35,37), her iki ilaç da etkili bulunmuş; ancak bu çalışmalar tekrarlanmamış olduğu için, kanıt düzeyleri sınırlı kalmıştır. TSSB hastalarında çift-kör plasebo kontrollü bir çalışmada etkili olduğu gösterilen tek antikonvülzan, o da tek bir çalışmada lamotrijindir (48). Panik bozukluğu hastalarında gabapentin, örneklem sayısı büyük, çift-kör plasebo kontrollü bir çalışmada, tüm hastalar dikkate alındığında etkili bulunmazken, aynı hasta populasyonunun orta-ağır şiddetteki bir alt grubunda etkili bulunmuş (16); bu nedenle de sonuçlar tartışmalı olarak değerlendirilmiştir. Panik bozukluğu hastalarında çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada etkili bulunan bir diğer antikonvülzan valproik asittir (20); ancak değerlendirmede, örneklemin küçüklüğü ve başka bir çalışmada benzer bir sonucun elde edilmemiş olması dikkate alınmalıdır.

Anksiyete bozuklukları hastalarında, antikonvülzanlarla yapılan diğer çalışmalardan elde edilen sonuçların kanıt düzeylerinin düşük olduğu görülmektedir. Bu çalışmaların bir kısmından antikonvülzanların etkili olduğunu gösterir tarzda olumlu sonuçlar elde edilse de, araştırmaların genellikle küçük örneklemli, plasebo kontrolü olmayan açık çalışmalar oldukları, araştırma sonuçlarını etkileyebilecek eştanı, tedavi altında olma gibi değişkenlerin kontrol edilmedikleri dikkati çekmektedir. Antikonvülzanların anksiyete bozukluklarındaki etkinliğini belirlemek ve bu ilaçları tedaviye dirençli hastalarda alternatif bir tedavi seçeneği olarak değerlendirmek için, geniş örneklemli, kontrollü, olumlu sonuçların tekrarlanarak gösterildiği çalışmalara ihtiyaç vardır.

 

1.         Kessler RC, Berglund P, Demler O et al. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 593-602.

2.         Canadian Psychiatric Association. Clinical practice guidelines. Management of anxiety disorders. Can J Psychiatry 2006;51(Suppl. 2):9S-91S.

3.         Mula M, Pini S, Cassano GB. The role of anticonvulsant drugs in anxiety disorders: a critical review of the evidence. J Clin Psychopharmacol 2007; 27: 263-72.

4.         Baldwin DS, Anderson IM, Nutt DJ et al. Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2005; 19: 567-96.

5.         Bandelow B, Zohar J, Hollander E et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and post-traumatic stress disorders - first revision. World J Biol Psychiatry 2008; 9: 248-312.

6.         Stefan H, Feuerstein TJ. Novel anticonvulsant drugs. Pharmacology & Therapeutics 2007; 113: 165-83.

7.         Kiura Y, Hanaya R, Serikawa T et al. Involvement of Ca(2+) channels in abnormal excitability of hippocampal CA3 pyramidal cells in noda epileptic rats. J Pharmacol Sci 2003; 91: 137-44.

8.         Turner TJ. Calcium channels coupled to glutamate release. Prog Brain Res 1998; 116: 3-14.

9.         White H S, Brown SD, Woofhead et al. Topiramate modulates GABA evoked currents in murine cortical neurons by a non-benzodiazepine mechnism. Epilepsia 2000; 41: 17-20.

10.       Coplan JD, Lydiard RB. Brain circuits in panic disorder. Biol Psychiatry 1998; 44: 1264-76.

11.       Stutzmann GE, LeDoux JE. GABAergic antagonists block the inhibitory effects of serotonin in the lateral amygdala: a mechanism for modulation of sensory inputs related to fear conditioning. J Neurosci 1999; 19: RC8.

12.       Stahl SM. Independent actions on fear circuits may lead to therapeutic synergy for anxiety when combining serotonergic and GABAergic agents. J Clin Psychiatry 2002; 63: 854-5.

13.       Taylor FB. Tiagabine for posttraumatic stress disorder: a case series of 7 women. J Clin Psychiatry 2003; 64: 1421-5.

14.       Stahl SM. Essential Psychopharmacology of Depression and Bipolar Disorder. 2nd ed. New York, NY: Cambridge University Press, 2002.

15.       Stahl SM. Anticonvulsants and the relief of chronic pain: pregabalin and gabapentin as alpha(2)delta ligands at voltage-gated calcium channels. J Clin Psychiatry 2004; 65: 460-1.

16.       Pande AC, Pollack MH, Crockatt J et al. Placebo-controlled study of gabapentin treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 467-71.

17.       Layton ME, Friedman SD, Dager SR. Brain metabolic changes during lactate-induced panic: effects of gabapentin treatment. Depress Anxiety 2001; 14: 251-4.

18.       Primeau F, Fontaine R, Beauclair L. Valproic acid and panic disorder. Can J Psychiatry 1990; 35: 248-50.

19.       Woodman CL, Noyes R Jr. Panic disorder: treatment with valproate. J Clin Psychiatry 1994; 55: 134-6.

20.       Lum M, Fontaine R, Elie R ve ark. Divalproex sodium’s antipanic effect in panic disorder: a placebo-controlled study. Biol Psychiatry 1990; 27: 164-5A.

21.       Tondo L, Burrai C, Scamonatti L et al. Carbamazepine in panic disorder. Am J Psychiatry 1989; 146: 558-9.

22.       Uhde TW, Stein MB, Post RM. Lack of efficacy of carbamazepine in the treatment of panic disorder. Am J Psychiatry 1988; 145: 1104-9.

23.       Pohl RB, Feltner DE, Fieve RR et al. Efficacy of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: double-blind, placebo-controlled comparison of BID versus TID dosing. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: 151-8.

24.       Feltner DE, Crockatt JG, Dubovsky SJ et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter study of pregabalin in patients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 240-9.

25.       Pande AC, Crockatt JG, Feltner DE et al. Pregabalin in generalized anxiety disorder: a placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 2003; 160: 533-40.

26.       Rickels K, Pollack MH, Feltner DE et al. Pregabalin for treatment of generalized anxiety disorder: a 4-week, multicenter, double-blind, placebocontrolled trial of pregabalin and alprazolam. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 1022-30.

27.       Montgomery SA, Tobias K, Zornberg GL et al. Efficacy and safety of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: a 6-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled comparison of pregabalin and venlafaxine. J Clin Psychiatry 2006; 67: 771-82.

28.       Andre´ewitch S, Murphy TK, Petralia A et al. Efficacy of pregabalin and venlafaxine-XR in generalized anxiety disorder: results from a double-blind, placebo-controlled 8-week trial (Poster). 16th AEP European Congress of Psychiatry, 5-9 April 2008, Nice, France.

29.       Montgomery SA, Chalmers K, Baldinetti F et al. Efficacy and safety of pregabalin for the treatment of generalized anxiety disorder in elderly patients (Poster). 19th European College of Neuropsychopharmacology Congress, 16-20 September 2006, Nice, France.

30.       Feltner D, Wittchen HU, Kavoussi R et al. Long-term efficacy of pregabalin in generalized anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol 2008; 23: 18-28.

31.       Aliyev NA, Aliyev ZN. Valproate (depakine-chrono) in the acute treatment of outpatients with generalized anxiety disorder without psychiatric comorbidity: randomized, double-blind placebo-controlled study. Eur Psychiatry 2008; 23: 109-14.

32.       Rosenthal M. Tiagabine for the treatment of generalized anxiety disorder: a randomized, open-label, clinical trial with paroxitine as a positive control. J Clin Psychiatry 2003; 64: 1245-9.

33.       Pollack MH, Roy-Byrne PP, Van Ameringen M et al. The selective GABA reuptake inhibitor tiagabine for the treatment of generalized anxiety disorder: rp­po­cam­pal CA3 pyra­mi­dal cells in no­da epi­lep­tic rats. J Phar­ma­col Sci 2003; 91: 137-44.

34.       Pollack MH, Tiller J, Xie F et al. Tiagabine in adult patients with generalized anxiety disorder: results from 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: 308-16.

35.       Pande AC, Davidson JR, Jefferson JW et al. Treatment of social phobia with gabapentin: a placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 1999; 19: 341-8.

36.       Blanco C, Schneier FR, Schmidt A et al. Pharmacological treatment of social anxiety disorder: a meta-analysis. Depress Anxiety 2003; 18: 29-40.

37.       Pande AC, Feltner DE, Jefferson JW et al. Efficacy of the novel anxiolytic pregabalin in social anxiety disorder: a placebo-controlled, multicenter study. J Clin Psychopharmacol 2004; 24: 141-9.

38.       Simon NM, Worthington JJ, Doyle AC et al. An open-label study of levetiracetam for the treatment of social anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2004; 65: 1219-22.

39.       Zhang W, Connor KM, Davidson JR. Levetiracetam in social phobia: a placebo controlled pilot study. J Psychopharmacol 2005; 19: 551-3.

40.       Van Ameringen M, Mancini C, Pipe B et al. An open trial of topiramate in the treatment of generalized social phobia. J Clin Psychiatry 2004; 65: 1674-8.

41.       Kinrys G, Pollack MH, Simon NM et al. Valproic acid for the treatment of social anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2003; 18: 169-72.

42.       Cora-Locatelli G, Greenberg BD, Martin J et al. Gabapentin augmentation for fluoxetine-treated patients with obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry 1998; 59: 480-1.

43.       Sporn J, Smith M, Jersino JM et al. A double-blind, placebo-controlled trial of gabapentin (GBP) augmentation of fluoxetine for treatment of obsessive-compulsive disorder (OCD) (Poster). New Clinical Drug Evaluation Unit Program, 28-31 May 2001, Phoenix, AZ.

44.       Van Ameringen M, Mancini C, Patterson B et al. Topiramate augmentation in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: a retrospective, open label case series. Depress Anxiety 2006; 23: 1-5.

45.       Rubio G, Jumenez-Arriero MA, Martinez-Gras I et al. The effects of topiramate adjunctive treatment added to antidepressants in patients with resistant obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol. 2006; 26: 341-4.

46.       Berlant JL. Prospective open-label study of add-on and monotherapy topiramate in civilians with chronic nonhallucinatory posttraumatic stress disorder. BMC Psychiatry 2004; 4: 24.

47.       Kinrys G, Wygant LE, Pardo TB et al. Levetiracetam treatmentrefractory posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 2006; 67: 211-4.

48.       Hertzberg MA, Butterfield MI, Feldman ME et al. A preliminary study of lamotrigine for the treatment of posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 1999; 45: 1226-9.

49.       Clark RD, Canive JM, Calais LA et al. Divalproex in posttraumatic stress disorder: an open-label clinical trial. J Trauma Stress 1999; 12: 395-401.

50.       Petty F, Davis LL, Nugent AL et al. Valproate therapy for chronic, combat-induced posttraumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol 2002; 22: 100-1.

51.       Otte C, Wiedemann K, Yassouridis Akellner M. Valproate monotherapy in the treatment of civilian patients with non–combat-related posttraumatic stress disorder: an open-label study. J Clin Psychopharmacol 2004; 24: 106-8.

52.       Davis LL, Davidson JR, Ward LC et al. Divalproex in the treatment of posttraumatic stress disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in a veteran population. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: 84-8.

53.       Connor KM, Davidson JR, Weisler RH et al. Tiagabine for posttraumatic stress disorder: effects of open-label and double-blind discontinuation treatment. Psychopharmacology (Berlin) 2006; 184: 21-5.

54.       Davidson JR, Brady K, Mellman TA et al. The efficacy and tolerability of tiagabine in adult patients with post-traumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol 2007; 27: 85-8.

55.       Stein MB, Kerridge C, Dimsdale JE et al. Pharmacotherapy to prevent PTSD: Results from a randomized controlled proof-of-concept trial in physically injured patients. J Trauma Stress 2007; 20: 923-32.

Anksiyete bozuklukları, antikonvülzanlar, tedavi etkinliği