Sibel Çakır, Serap Batmaz, Işın Baral Kulaksızoğlu
 

Amaç: Geriatrik depresyonun tedavisinde emniyetli ve etkin bir antidepresan ilaç seçiminde bazı zorluklar vardır. Bu çalışmada bir reversible ve selektif monoamin oksidaz A inhibitörü (MAO-A) olan moklobemid etkinliği ve tolerebilitesi anksiyetenin eşlik ettiği geç başlangıçlı major depresyonu olan geriatrik hastalarda araştırıldı.

Yöntem: DSM-IV kriterlerine göre, anksiyete semptomlarının eşlik ettiği geç başlangıçlı major depresyonu olan 16 hastanın dahil edildiği 8 haftalık aktif tedavi süresi ve 24 haftalık sürdürüm dönemi olan bir açık etiketli çalışma planlanmıştır.

Bulgular: 8.haftada moklobemid etkinliği %75 olarak saptandı. 24 haftalık sürdürüm boyunca relaps gözlenmedi, ayrıca anksiyete semptomları ve bilişsel bozulmada da belirgin düzelme saptandı.

Sonuç: Geç başlangıçlı depresyonda moklobemidin güvenli ve etkin bir antidepresan olduğu ve de eşlik eden anksiyete semptomları üzerinde de etkin olduğu gösterilmiştir.

Sibel Çakır, Serap Batmaz, Işın Baral Kulaksızoğlu

cakirsbl@iu.edu.tr
 

Amaç: Geriatrik depresyonun tedavisinde emniyetli ve etkin bir antidepresan ilaç seçiminde bazı zorluklar vardır. Bu çalışmada bir reversible ve selektif monoamin oksidaz A inhibitörü (MAO-A) olan moklobemid etkinliği ve tolerebilitesi anksiyetenin eşlik ettiği geç başlangıçlı major depresyonu olan geriatrik hastalarda araştırıldı.

Yöntem: DSM-IV kriterlerine göre, anksiyete semptomlarının eşlik ettiği geç başlangıçlı major depresyonu olan 16 hastanın dahil edildiği 8 haftalık aktif tedavi süresi ve 24 haftalık sürdürüm dönemi olan bir açık etiketli çalışma planlanmıştır.

Bulgular: 8.haftada moklobemid etkinliği %75 olarak saptandı. 24 haftalık sürdürüm boyunca relaps gözlenmedi, ayrıca anksiyete semptomları ve bilişsel bozulmada da belirgin düzelme saptandı.

Sonuç: Geç başlangıçlı depresyonda moklobemidin güvenli ve etkin bir antidepresan olduğu ve de eşlik eden anksiyete semptomları üzerinde de etkin olduğu gösterilmiştir.

 

Depresyon yaşlı nüfusta sık görülen bir problem olduğu halde çoğu hasta tedavisiz kalır.1,2 İleri yaş depresyonlarının tanısı ve farmakoterapisi yaşa bağlı farmakodinamik, farmakokinetik değişiklikler ve eşlik eden tıbbi problemlerin etkisi nedeniyle güçtür. Antidepresan ilaçların antikolinerjik, kardiyotoksik ve sedatif yan etkileri yaşlı hastalarda bu ilaçların tedavisinde daha dikkatli ayarlamalar gerektirir.3,4

 Moklobemid etkin ve iyi tolere edilen bir geri dönüşlü, seçici monoamin oksidaz A inhibitörü antidepresandır. Hepatik yoldan oksidatif biyotransformasyon yoluyla elimine edilir ve az miktarda ilaç etkileşimi gösterir.5,6 Hepatotoksik ve amfetamin metabolitleri yoktur.7,8 Mayersohn, absorbsiyon zamanı, plazma konsantrasyonu, klirens, yarılanma ömrü, ve oral biyoyararlanım açısından moklobemid alan sağlıklı gençler ve yaşlılar arasında fark olmadığını göstermiştir.9 Benzeri sonuçlar, yaşlı ve genç hasta gruplarını alan diğer çalışmalarda da gösterilmiştir.10,11 Moklobemid seçiminin başka bir nedeni de güçlenmiş MAO aktivite hipotezi, ve yaşlılıkta yükselmiş katekolamin seratonin katabolizmasıdır.12-16 Bu nedenle bazı yazarlar, MAO inhibitörleri ile tedavi edilen yaşlı hastaların depresyonun patofizyolojisinden sorumlu nörotransmiter eksikliğini karşılayabileceklerini ileri sürmüşlerdir.17-20 Klinik uygulamada moklobemidin seçici ve geridönüşlü özellikleri hipertansif krize neden olmaz.21 Bu nedenle moklobemid klasik ve güvenli bir antidepresandır. Hemen tüm metaanaliz çalışmaları ve karşılaştırmalı çalışmalar depresyon tedavisinde bu ilacın plasebodan etkin ve trisiklik antidepresanlar kadar ya da SSRI’ lar kadar etkin olduğunu göstermektedir.22 Distimi, retarde depresyon ve depresyonun diğer alt tiplerinde de moklobemidin diğer antidepresanlar kadar etkili olduğu hakkında yeterli sayıda araştırma olmasına rağmen yaşlılık dönemi depresyonları ve demansta depresyonda moklobemid etkinliği hakkında kısıtlı sayıda çalışma vardır.22-24 Bazı çalışmalar moklobemidin psikomotor performans ve kognisyonu güçlendirici etkilerini göstermişlerdir.5,25-30 Moklobemidin yaşlılık depresyonlarındaki etkinliği, avantaj ve dezavantajları araştırma gerektirir bir konumda kalmıştır. Bu araştırma, DSM-IV kriterlerine göre majör depresif episode tanısı alan geriatrik hastalarda moklobemidin depresyon ve anksiyete semptomları üzerine etkinliği ve güvenilirliğini araştırmayı amaçlamıştır.

 

İstanbul Tıp Fakültesi, Geropsikiyatri biriminde 8 haftalık aktif tedavisüresi, 24 haftaya kadar sürdürüm olan, prospektif açık etiketli çalışma planlanmıştır.

Hasta Grubu

60 yaş üzerinde psikotik olmayan majör depresif epizod tanısı (DSM IV) alan 16 poliklinik hastası çalışmaya dahil oldu. Karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu gibi eşlik eden ciddi dahili ve demansiyel sorunları olan hastalar dahil edilmedi. Demans ve belirgin bilişsel bozukluklar nöropsikiyatrik değerlendirme ile dışlandı. Çalışmada hasta ve yakınlarından bilgilendirilmiş onam ve yerel etik kurul izinleri sağlandı.

Tedavi

Başlangıç değerlendirmesinde son dört haftadır hastaların herhangi bir psikotrop tedavi altında olmadığı netleştirildikten sonra moklobemid 150 mg/g başlandı, iyi tolere eden hastalarda 2. haftada hedef doz olan 450 mg/g’e çıkıldı. 4-6. haftada ilaca kısmi yanıt veren ya da yanıtsız hastalarda doz 600 mg/g’e, 8. haftada ise 750 mg/g’e çıkıldı. Bu dozda yanıt alınamayan hastalar ilaca yanıtsız kabul edildi ve çalışmadan çıkarıldı, aktif tedavi sürecine yanıt veren hastalarda bu doz ile 24 haftalık sürdürüm tedavisine geçildi.

Değerlendirme

Tedavi etkinliği temel olarak Hamilton Depresiyon Dercelendirme Ölçeği 31 (HDDÖ), Geriatrik Depresiyon Derecelendirme Ölçeği32 (GDÖ), Klinik Global İzlenim Ölçeği 33 (KGİ) ile değerlendirildi, anksiyete semptomları için Beck Anksiyete Ölçeği 34 (BAÖ) kullanıldı. Çalışmaya alınan hastalar, başlangıç vizitinde, özellikle yan etkiler açısından yalnızca birinci haftada telefon viziti ile, sonra 8. haftaya kadar her iki haftada bir değerlendirildi. Bilişsel fonksiyonlar Kısa Akıl Muayenesi Testi 35 (KAMT) ile ile değerlendirildi.

Psikiyatrik muayene, hastalardan ve hasta yakınlarından gelen güvenilir bilgiler klinik değerlendirmede kullanıldı. Vizitlerde semptomların, yan etkilerin değerlendirmesi, derecelendirme ölçeklerinin uygulanması ve antidepresan dozlarının ayarlanması yapıldı. Yan etkilerle ilgili spontan yakınmalar kaydedildi. Yan etkilerin, tür, süre ve şiddeti (hafif, orta, ağır) saptandı.

Aktif tedavi döneminin sekizinci haftasında HDDÖ puanları % 50’den daha fazla azalma olanlar tedaviye yanıt vermiş olarak kabul edildi.

İstatistiksel Analiz

Etkinlik ölçümlerinin istatistiksel analizleri, HADDÖ, BAÖ, GDÖ, KGİ-şiddet ve KAMT tekrarlayan varyans analizleri ile 1. gün, 28.gün ve 56. günde yapıldı. Hastaların remisyonu sürdürüp sürdüremediği altıncı ayda kontrol edildi.

 

Çalışmaya psikotik olmayan geç başlangıçlı 16 majör depresif bozukluk tanısı alan hasta katıldı. Ortalama yaş 68.06 (+6.25) (60-80 yaş aralığında) idi. Hastaların 14’ü kadındı (%87.5). Hastaların tümü ilk depresyonunu 60 yaşın üzerinde yaşamıştı. 9 hasta 60 yaşından sonra birden çok, 7 hasta ise bir kez depresif epizod yaşamıştı. Ayrıca 6 hasta distimik bozukluk tanısı almaktaydı. 13 hastada birden fazla fiziksel bir hastalık vardı (hipertansiyon, diabetes mellitus, Parkinson hastalığı, osteoporoz).

Başlangıç vizitinde ortama HDDÖ puanı 22.06(+6.2), GDÖ puanı 18.62(+4.2) KGİ 4.22 (+1.0), BAÖ 15.37 (+9.3) , KAMT 24.6 (+2.4) idi (Tablo 1). Bu ölçek puanları tedavinin 4. haftasında azalmaya başladı. Varyans analizi ile başlangıç ve 4. hafta ve başlangıç ve 8.hafta arasındaki farklılıklar değerlendirildi. Sadece HDD֒inde değil, GDÖ ve KGİ ölçeğinde de belirgin azalma olduğu saptandı. Anksiyete semptomlarında da benzeri azalma saptandı. 4. haftada ortalama HDDÖ 14.38 +3.4 ve p değeri başlangıç ve 4. hafta için <0.0014 idi. Tüm klinik izlem ölçütleri moklobemid tedavisinin 8 .haftasında düşmeye devam etmekteydi ; ortalama HDDÖ 9.69+2.8 , GDÖ 7.41 +2.0, KGİ-şiddet 1.84+0.4 ve BADÖ 6.76+2.6 idi. Başlangıç viziti ve 8 hafta arasında tüm klinik izlem değişkenleri için p değerleri <0.001 idi. Aktif tedavi süresinin 4 .haftasında yanıt oranı %50, 8. haftada %75 idi. Remisyon oranı ise 4.haftada %28.5, 8. haftada %50 idi.

KAMT 8. haftada 25.8 (+2.8) , 6 ayda 27.02 (+ 2.0) ve p<0.005 idi.

Çalışma süresince iki hastada çalışmada kalamadı. Bunlardan biri tedavinin ilk 2 haftasında başağrısı ve diğer hastada antihipertansif ilaç gerektirmeyen hafif derecede hipertansiyon yaşamıştı ve bu hastalar çalışmadan çıkarıldı. 8. haftada iki hasta tedaviye yanıtsızdı. Bu hastalar ayrıca distimik bozukluk tanısını da almaktaydı. Tedaviye yanıt veren hastaların 11’i 24 haftalık izlem süresini tamamladı. Bu süre içinde tedaviye yanıt alınan ilaç dozunu almayı sürdürdüler ve relaps gözlenmedi. 6 hasta 450 mg/gün moklobemide yanıt vermedi ve 4. haftada doz 600 mg/gün’e yükseltildi. 6.haftada ise bu hastaların ikisi 750 mg/gün moklobemid gerektirdi. Hastalarda bilişsel fonksiyonlar 8.haftada düzelmeye başladı ve bu iyilik hali 24.haftada sürdü.

Çalışma boyunca 8 hasta (%50) , hafif düzeyde yan etkiler yaşadı. En sık yan etki başağrısı (n=4), insomnia (n=3), somnolans (n=3) ve baş dönmesi (n=2) idi.

 

İlk geri dönüşlü MAO-A inhibitörü moklobemidin majör depresyonu olan yaşlı hastalar tarafından iyi tolere edildiği görülen bu çalışmanın sonucu daha önceki çalışmaların sonuçları ile uyumludur.1 Terapötik dozlarda moklobemid belirgin psikomotor performans ve bilişsel işlevler ya da kardiyovasküler system üzerine üzerine negative etki göstermez. Antikolinerjik ve antihistaminik yan etkilerin ihmal edilebilirliği, moklobemidin yaşlı hastaların tedavisinde iyi tolere edilmesine neden olur. Hastaların yarısı hafif şiddette başağrısı, insomnia, somnolans, ve baş dönmesi gibi yan etkiler gösterdiler. Bu bulgu literatürle uyumlu idi.36-39 Literatürde terapötik dozlarda ciddi yan etki bildirilmemiştir. Baş dönmesi, bulantı ve insomnia ise bazı çalışmalarda bildirilen yan etkilerdir.22 Sadece iki hasta çalışmadan hafif derecede yan etki nedeniyle düşmüştür. Ayrıca hastaların hiç biri SSRI’lar ve diğer antidepresan ilaçlarda sık görülebilen gastrointestinal ve cinsel disfonksiyon yan etkileri bildirmediler.

Bu araştırmada moklobemidin klinik etkinliği literatürde daha önce bildirilen çalışmalardaki kadar iyi çıkmıştır.27,38-41. Sadece bir çalışma yaşlı depresif hastalarda moklobemid etkinliğini plasebodan farksız bulmuştur.42 Fakat ortalama doz daha düşük dozda (400 mg/gün) kalmış ve ilaç yanıtı için yeterli süre beklenmemiştir. Bu çalışmada ise hastaların %71.4’ü tedaviye yanıt vermiştir. 8 haftanın sonunda hem HDDÖ hem de KGİ-şiddet ölçeklerinde belirgin değişiklik saptanmıştır. Bu yüksek yanıt düzeyi ilaca yanıtsız hatalarda yüksek doza çıkılması ve aktif tedavi süresinin Nair’in çalışmasından daha uzun süre olması ile ilgili olabilir. Remisyon oranlarının 4. ve 8. haftada giderek arttığı saptanmıştır. Bu bulgu Georgotos’ın yaşlı hastalarda remisyona ulaşmak için gereken sürenin daha uzun olması bulgusu ile uyumludur.43 Ayrıca hastaların hepsi relaps göstermeden 6 ay boyunca iyi kalmışlardır.

Bu araştırmada geriatrik depresyonda uzun süreli moklobemid tedavisi ile iyi klinik yanıt alınmıştır. Literatürde geriatrik depresyonda uzun süreli moklobemid etkinliği ile ilgili çalışma nadir olup, iyi yanıt etkinliği gösterilmiştir.44

Yaşlı depresif hastaların yarısının anksiyete eştanısının olduğu, anksiyete hastalarının da %25’inde majör depresyon olduğu bilinmektedir.45 Bu araştırmada literatürle uyumlu olarak moklobemid tedavisine anksiyete semptomlarının da belirgin olarak düzeldiği görülmüştür.46,47 Hastaların bilişsel işlevleri düzelmiş ve hiç bir hastada bilişsel bozulma görülmemiştir.

Bütün açık çalışmalarda olan sorular ve küçük örneklem grubu bu araştırmanın zayıf yönleridir fakat sonuçlar literatürle uyumludur.

Sonuç olarak bu açık çalışma moklobemidin, anksiyetenin eşlik ettiği geç başlangıçlı depresyonun tedavisinde iyi tolere edilen, etkili ve etkinliği uzun dönemde de süren bir antidepresan olduğunu göstermektedir. Tedavisi zor olan geç başlangıçlı geriatrik depresyonlarda hala iyi bir seçenek olan moklobemidin etkileri çift kör çalışmalarda da araştırılmalıdır.

 

1.         Copeland JR, Dewey ME, Wood N, Searle R, Davidson IA, McWilliam C. Range of mental illness among the elderly in the community. Prevalence in Liverpool using the GMS-AGECAT package. Br J Psychiatry 1987; 150: 815-23.

2.         Gurland BJ, Katz S, Chen J. Index of affective suffering. Linking a classification of depressed mood to impairment in quality of life. Am J Geriatr Psychiatry 1997; 5: 192-210.

3.         Koenig HG, Cohen HJ, Blazer DG, Krishnan KR, Sibert TE. Profile of depressive symptoms in younger and older medical inpatients with major depression. J Am Geriatr Soc 1993; 41: 1169-76.

4.        Volz HP, Gleiter CH. Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly. Drugs Aging 1998; 13: 341-55.

5.         Muller DJ, Schulze TG, Macciardi F, Ohlraun S, Gross MM, Scherk H, Neidt H, Syagailo YV, Grassle M, Nothen MM, Maier W, Lesch KP, Rietschel M. Moclobemide response in depressed patients: association study with a functional polymorphism in the monoamine oxidase A promoter. Pharmacopsychiatry 2002; 35: 157-8.

6.         Tolksdorf W, Prag H, Vorwold M, Amberger M. The action of flumazenil in combination with fentanyl on spontaneous respiration. Anaesthesist 1992; 41: 391-5.

 7.        Mayersohn, M. Guentert, T. W. Clinical Pharmacokinetics of the Monoamine Oxidase-A Inhibitor Moclobemide. Clin Pharmacokinet 1995; 29: 292-332.

8.         Schlappi B. The lack of hepatotoxicity in the rat with the new and reversible MAO-A inhibitor moclobemide in contrast to iproniazid. Arzneimittelforschung 1985; 35: 800-3.

9.         Mayersohn M. Drug absorption. J Clin Pharmacol 1987; 27: 634-8.

10.       Stoeckel K, Pfefen JP, Mayersohn M, Schoerlin MP, Andressen C, Ohnhaus EE, Frey F, Guentert TW. Absorption and disposition of moclobemide in patients with advanced age or reduced liver or kidney function. Acta Psychiatr Scand Suppl 1990; 360: 94-7.

11.       Mcguire K, Pereira A, Tiller J. Moclobemide pharmacokinetics in depressed patients: Lack of age effect. Hum Psychopharmacol 1991; 6: 249-252.

12.       Robinson DS. Changes in monoamine oxidase and monoamines with human development and aging. Fed Proc 1975; 34: 103-7.

13.       Robinson DS, Nies A. Genetics of monoamine oxidase. Mod Probl Pharmacopsychiatry 1975; 10: 57-64.

14.       Fowler CJ, von Knorring L, Oreland L. Platelet monoamine oxidase activity in sensation seekers. Psychiatry Res 1980; 3: 273-9.

15.       Bunney WE Jr, Garland BL. A second generation catecholamine hypothesis. Pharmacopsychiatria 1982; 15: 111-5.

16.       Oreland L, Johansson F, Ekstedt J. Dose regimen of deprenyl (selegiline) and platelet MAO activities. Acta Neurol Scand Suppl. 1983; 95: 87-9.

17.       Post RM, Kotin J, Goodwin FK. Effects of sleep deprivation on mood and central amine metabolism in depressed patients. Arch Gen Psychiatry 1976; 33: 627–32.

18.       Halaris A. Antidepressant drug therapy in the elderly: enhancing safety and compliance. Int J Psychiatry Med 1986-1987; 16: 1-19.

19.       Piletz JE, Halaris A, Saran A, Marler M. Elevated 3H-para-aminoclonidine binding to platelet purified plasma membranes from depressed patients. Neuropsychopharmacology 1990; 3: 201-10.

20.       Ashford JW, Ford CV. Use of MAO inhibitors in elderly patients. Am J Psychiatry 1979; 136: 1466-7.

21.       Yamada M, Yasuhara H. Clinical pharmacology of MAO inhibitors: safety and future. Neurotoxicology 2004; 25: 215-21.

22.       Bonnet U. Moclobemide: therapeutic use and clinical studies. CNS Drug Rev 2003; 9: 97-140.

23.       Katona C, Livingston G. How well do antidepressants work in older people? A systematic review of Number Needed to Treat. J Affect Disord 2002; 69: 47-52.

24.       Adler G. Psychopharmacotherapy in advanced age Internist. Berl 2003; 44: 936-42.

25.       Jauch R, Griesser E, Oesterhelt G, Arnold W, Meister W, Ziegler WH, Guentert TW (1990): Biotransformations of moclobemide in humans. Acta Psychiatr Scand 80 (Suppl 360): 87-90.

26.       Tiller JW. Antidepressants, alcohol and psychomotor performance. Acta Psychiatr Scand Suppl 1990; 360: 13-7.

27.       Pancheri P, Delle Chiaie R, Donnini M, Seripa S, Gambino C, Vicario E, Trillo L. Effects of moclobemide on depressive symptoms and cognitive performance in a geriatric population: a controlled comparative study versus imipramine. Clin Neuropharmacol 1994; 17 Suppl 1: S58-73.

28.       Postma, J. U. & Vranesic, D. Moclobemide in the treatment of depression in demented geriatric patients. Acta Therapeutica 1985; 11: 1–4.

29.       Wesnes KA, Simpson PM, Christmas L, Anand R, McClelland GR. The effects of moclobemide on cognition. J Neural Transm Suppl. 1989; 28: 91-102.

30.       Allain H, Lieury A, Brunet-Bourgin F, Mirabaud C, Trebon P, Le Coz F, Gandon JM. Antidepressants and cognition: comparative effects of moclobemide, viloxazine and maprotiline. Psychopharmacology (Berl) 1992; 106 Suppl: S56-61.

31.       Hamilton M. A rating scale for depression. J NeurolNeurosurg Psychiatry 1960; 23: 56-62.

32.       Yesavage JA, Brink TL, Rose TI ve ark. Development and validation of a geriatric depression screening scale: a preliminary report. J Psychiatric Research 1983; 17: 37-49.

33.       Guy W. Clinical Global Impressions: ECDEU Assessment Manual for Pharmacology, revised edition. Rockville, MD: National Institute of Mental Health, Dept. of Health, Education and Welfare Publication (ADM) 1976: 218-22.

34.       Beck AT, Epstein N, Brown G ve ark. An inventory for measuring clinical anxiety: Psychometric properties. J Consult Clin Psychol  1988; 56: 893-7.

35.       Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-Mental- State: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12: 189- 98.

36.       Roth M, Mountjoy CQ, Amrein R. Moclobemide in elderly patients with cognitive decline and depression: an international double-blind, placebo-controlled trial. Br J Psychiatry 1996; 168: 149-57.

37.       Baldwin D, Rudge S. Moclobemide: a reversible inhibitor of monoamine oxidase type A. Br J Hosp Med 1993; 49: 497-9.

38.       Versiani M, Nardi AE, Mundim FD, Alves A, Schmid-Burgk W. Moclobemide, imipramine and placebo in the treatment of major depression. Acta Psychiatr Scand Suppl 1990; 360: 57-8.

39.       Bakish D, Bradwejn J, Nair N, McClure J, Remick R, Bulger L. A comparison of moclobemide, amitriptyline and placebo in depression: a Canadian multicentre study. Psychopharmacology (Berl) 1992; 106: 98-101.

40.       Fitton A, Faulds D, Goa KL. Moclobemide. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in depressive illness. Drugs 1992; 43: 561-96.

41.       Angst J, Stabl M. Efficacy of moclobemide in different patient groups: a meta-analysis of studies. Psychopharmacology (Berl) 1992; 106: 109-13.

42.       Nair NP, Amin M, Holm P, Katona C, Klitgaard N, Ng Ying Kin NM, Kragh-Sorensen P, Kuhn H, Leek CA, Stage KB. Moclobemide and nortriptyline in elderly depressed patients. A randomized, multicentre trial against placebo. J Affect Disord 1995; 33(1): 1-9.

43.       GeorgotosA, McCure RE, Hapworth W, Friedman E, Kim OM,Welkowitz J, and others. Comparative efficacy and safety of MAOIs versus TCAs in treating depression in the elderly. Biol Psychiatry 1986; 21: 1155–66.

44.       Gagiano CA, Muller FG, Berk M, Joubert PM, Brown RG, Schall R. Moclobemide twice daily in the treatment of major depressive episode: a double-blind, multicenter comparison with different three times daily dosage schedules. J Clin Psychopharmacol 1995; 15(4 Suppl 2): 4-9.

45.       Beekman AT, de Beurs E, van Balkom AJ, Deeg DJ, van Dyck R, van Tilburg W. Anxiety and depression in later life: Co-occurrence and communality of risk factors. Am J Psychiatry 2000; 157: 89-95.

46.       Delini-Stula A, Mikkelsen H, Angst J. Therapeutic efficacy of antidepressants in agitated anxious depression—a meta-analysis of moclobemide studies. J Affect Disord 1995; 35: 21-30.

47.              Pini S, Amador XF, Dell'Osso L, Baldini Rossi N, Cassano P, Savino M, Cassano GB. Treatment of depression with comorbid anxiety disorders: differential efficacy of paroxetine versus moclobemide. Int Clin Psychopharmacol 2003; 18: 15-2

geç başlangıçlı, majör depresyon, anksiyete, moklobemid, Monoamin oksidaz A inhibitörü